【会议报道】中山大学肿瘤防治中心－深圳二院疑难胶质瘤多学科诊疗（MDT）2022年8月期

今天是2022年8月期的深圳二院疑难脑胶质瘤MDT，今天荣幸邀请中山大学肿瘤防治中心牟永告教授团队参会指导。感谢牟主任团队长期的指导、帮助、支持，以及深圳市脑胶质瘤MDT团队一如既往的辛勤工作。

今天我们的几个病例，都涉及到脑室开放的问题。对于脑胶质瘤的手术，脑室开放是否会增加脑积水的发生率，是否会增加脑膜播散或者脑室播散的可能，是否相应的需要脑脊液监测，化疗方案、放疗方案、影像学随访是否需要相应改变？

带着这些疑问，国内外也有一些回顾性研究。目前而言各个单中心研究的数据有相同和不同之处。我们国家，天坛医院2016年的研究表明无论是肿瘤侵犯脑室导致手术脑室开放，亦或是肿瘤接近脑室系统，均对上述情况无影响（图1）。2019年的Neurosurgery杂志的单中心回顾性研究表明，开放脑室对脑积水，播散，预后无影响，但是肿瘤侵犯室管膜下（SVZ）跟这些后续状况有关（图2）。

图1. 2016年发表在中国微侵袭神经外科杂志上的天坛医院的单中心研究。结果表明开放脑室或者肿瘤侵犯脑室附近，对于脑脊液播散和生存均无影响。

图2. 2019年发表自Neurosurgery的单中心研究。肿瘤累及室管膜下区（SVZ）是软膜播散、脑积水、PFS、OS的负性影响因素。脑室开放则与这些不良事件无统计学差异。

今天4例病例都是我近期的手术病例，肿瘤均邻近或者累及脑室、室管膜区，通过今天的MDT，结合这一特征，请各位专家畅所欲言，各抒己见。

再次感谢！

病例一

冯宇宁教授：

此病例左侧额叶占位，明显不均匀“花环状”强化，累及左侧脑室，内见坏死，PWI示高灌注，符合高级别胶质瘤影像表现。根基术后复查MR，病灶切除干净。

吴婷婷教授：

镜下见肿瘤细胞弥漫增生，密度较大，部分区域可见核分裂象，可见血管内皮增生形成肾小球样血管，组织形态上可诊断4级高级别胶质瘤，免疫组化GFAP和Olig-2都是阳性，分子检测IDH野生的，结合免疫组化及分子检测结果，整合诊断为胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO4级。

赛克教授：

脑室开放对预后的影响？首先我们担心的是开放脑室以后肿瘤会存在播散，另外还有可能会出现脑积水。从文献来讲：美国团队19年发表的文章的就显示手术开放脑室与预后是没有关系的，主要是根据肿瘤如果接触到脑室，是一个独立的不好的一个一个因素，我们手术开放脑室与否，对这个预后影响不大，这是美国的观点。另外，在2020年日本团队的研究，把它分了几组，一组的是脑室一点都没有开放，二组是开放一个小口，三组是广泛开放脑室，最后发现广泛开放的这部分患者的预后反而是好的。因为根据基础研究来讲，认为在室管膜下区是胶质瘤干细胞存在的部位，也是这个胶质瘤起源的一个重要的部位，当你广泛切除这一部分肿瘤以后，它这个干细胞可能也就清除了，所以它预后总体是好的。总体来讲，虽然有争议，但我们倾向于如果这个肿瘤接触到脑室壁，那最好是连续整块的切除，就需要打开脑室。如果他没有接触到脑室就尽量不打开，一旦打开，容易产生播散。

彭峰教授：

对于脑胶质瘤患者，脑室下区域（SVZ）被认为是肿瘤干细胞富集的区域，如肿瘤侵犯或临近SVZ，手术打开脑室并切除后理论上能提高肿瘤的局控，为患者带来获益，但是在临床中对于脑室是否要打开存在争议的，也有部分的临床研究数据显示，脑室开放与否，对于患者的生存预后并无影响；从放疗科的角度来看，脑室开放后的肿瘤靶区范围，在指南中并无明确指导性意见；如果仅仅因为脑室开放了就将整个脑室包括在靶区范围内进行照射，会存在照射范围过大、高剂量区域较大的风险；除非是有明确的脑室内播散，还是建议参考常规外扩的原则进行靶区的勾画。

郭琤琤教授：

对于脑室开放会不会造成肿瘤播散，我们收过8例患者去做分析，分析出来的结果是生存上面没有差别，但我觉得脑室开放还是会有播散的风险。至于在一些转化医学上，在脑室开放的情况下，我们是不是可以在术前，术后或者辅助治疗期间，可以监测ctDNA因为理论上细胞可能会脱落到脑室里，这种情况下面是不是可以找第三方机构做一些大panel上面的ctDNA的监测，也许检测阳性率会更高一点点，对于我们的预后预测的价值会不会有所提高？后续的治疗，除了辅助标准的治疗以外，之前曾经试过一些脑室出现播散的患者请外科做OMMAYA囊，发现短期内的效果还是不错的。

李维平教授：

这个病人的诊断是很明确的，目前一个特殊情况也就本次MDT的关注点现在主要是一个脑室开放以后的一些，有没有一些特殊的一个关注点，那么刚才这个陈凡帆主任讲的和赛克主任补充的，把这个这个脑室开放的利弊讲得很清楚了，但是，进一步的是，我们能不能有一个，将来有一个分层的因素来评估脑室开放的风险。刚才牟主任也说了，这个他的一些适应症，什么时候开放，什么时候不开放，另外的话，从分子上我们能不能也是可以去寻找一些，哪些病人是高危的，对这样一部分患者尽量避免开放，或者尽量全切肿瘤，术中做到尽可能术野保护。

刚才琤琤教授说的免疫制剂的问题，我们现在有溶瘤病毒的临床试验，脑室开放是不能打的，那么其他的话，我们现在还有一个四抗的研究，可以在后期作为考虑。另外的话，像脑室开放的病人出现了播散以后后续的治疗，琤琤教授讲的脑室内给药，是给MTX吗？

这种病人的话，我们现在这个病人肯定是标准的stupp方案先上了，但是假如说有播散出来的话，那病人可能还是要加二线化疗，那么在咱们中山大学肿瘤防治中心琤琤教授常用的化疗的方案是哪几个组合：是顺铂，还是铂类或者VP16。那么天坛医院他们是经常是这样子用的，我不知道琤琤这一块是您是怎么用于全身？

郭琤琤教授：

试过打阿糖胞苷，然后也试过打一些其他的药物。

牟永告主任：

手术中是否开放脑室存在2种情况：1是肿瘤强化部分已经明显的侵犯到脑室壁和室管膜，根据循证学证据，为了最大范围切除肿瘤，在此种情况下为了肿瘤全切除，需要开放脑室。2是不开放脑室的2种情况：第1种是肿瘤强化结节推及脑室角，室管膜没有强化，这种情况切到脑室角需要小心翼翼，不开放脑室；第2种是肿瘤弥漫性生长，偏低级别的肿瘤，并且体积巨大，术前评估无法做到全部切除，此时选择不开放脑室。特别是通过影像学评估诊断偏向于少突类别胶质瘤，选择保守切除。此病例诊断非常明确，是一个左额叶GBM，手术做到了全切除。脑室角开放不一定当时就会播散，如果室管壁有强化，也许已经发生了播散；循证学证据倾向于即使脑室开放也不会造成播散，全中枢神经系统放疗弊大于利。如果已经发生脑脊液播散，是恶性肿瘤一个特征，需要根据肿瘤播散的时间进行个体化评估。脑室开放的患者有文章指出，通过ctDNA监测，可以通过脑积液查出突变的基因与原发灶相同，通过动态检测脑积液对于胶质瘤的复发是一个很好的介质；但是目前还没有循证学证据。

病例二

冯宇宁教授：

女性，左额叶胶质瘤术后，现左额叶占位，明显花环形强化，邻近脑室室管膜强化，PWI示较高灌注，MRS示胆碱峰增高，符合高级别胶质瘤复发影像表现。术后复查，病灶切除干净。

吴婷婷教授：

镜下见肿瘤细胞轻度增生伴有异性，可见瘤巨细胞，镜下视野大部分区域还是放射性脑病的病理改变，主要为纤维素性坏死及血管壁的玻璃样变，在边上可见肿瘤细胞增生的区域及血管内皮的增生形成“血管墙”，我们免疫组化IDH阳性，P53突变型的表达，ATRX缺失，还是考虑IDH突变的星形细胞瘤，NOS，因为当时没有做分子检测，并且第一次手术原单位报的是胶质母细胞瘤，胶质母细胞瘤的话是IDH野生的，还是建议患者来做分子检测，区别是IDH突变的星形细胞瘤还是胶质母细胞瘤。

赛克教授：

治疗方面：首先了解下患者之前放疗的照射野以及放疗剂量。另外关于分子检测，我认为IDH、1P19Q这些还是有必要看一看。患者整体病程较慢，如果前期替莫唑胺治疗有效，停药超过半年出现复发，是否考虑继续使用替莫唑胺。另外Ki67不算特别高，不建议上靶向，因为药物毒副作用比较大，各种反应也会比较大。如果水肿范围大，可以考虑使用一些小剂量贝伐单抗。

郭琤琤教授：

患者的病史有点像IDH突变型突变的胶母，病史相对还是比较长的。既往病史，也未体现IDH野生还是突变的，所以我觉得有可能是IDH突变的胶质瘤。我认为，先测一下MGMT甲基化的情况，再看是否联用最新的IDH抑制剂，但是治疗费用比较高，大概6.5万/月。电场治疗方面，我认为也可以考虑电场治疗。之前有一篇文章是对比有完整的颅骨和有缺陷的颅骨做电场的治疗的差异，那么发现去除了骨瓣那部分，肿瘤部位的平均场强还更高一点点，所以说可能去除骨瓣对于肿瘤电场治疗可能还是更有利，但是局部的热度可能会增加，所以需加一些隔热的陶瓷片。

彭峰教授：

本例患者既往2021-01-30行左侧额叶占位切除，术后病理胶质母细胞瘤，后按STUPP方案完成同步放化疗，放疗结束后1年余复查MRI提示肿瘤复发，对于复发进展的GBM，既往也有研究显示接受再程放疗后的临床获益；再程放疗的靶区范围与初治胶质瘤不同，不必外扩较大范围，建议行局部、大分割照射；但是再程放疗也需要谨慎，需要调取初治时的靶区范围及计划，综合评估风险后再决定放疗指征。

李美香教授：

此病例是一个胶质母细胞瘤复发，再次手术后的患者，那么这个患者他中间的一个PFS有12个月左右。从这次病理结果上看考虑IDH突变型可能，建议患者完善这个基因检测，预测预后及指导后续治疗。从复发时间上看，离前一次辅助治疗结束大约1年时间，这次复发后可以考虑TTF或参加临床试验，也考虑再次替莫唑胺化疗，也可以根据基因检测结果选择相应靶向药物，治疗后密切复查随访，如果病情进展可考虑二线方案：贝伐珠单抗联合伊立替康或洛莫司汀或替莫唑胺剂量密集方案。

李维平教授：

这个病例诊断没问题，手术切除满意，术后患者情况比术前好，创造后续治疗的条件和依从性。后续治疗先看放疗的问题，赛克主任关注的点很有意义，以前的这个靶区域可能要把它拿过来看一下，包括剂量。

再程放疗的话，按照时间来讲，一个超过一年半，应该也是可以做了，当然尽管这个切的很干净。第二个，就是范围问题。肯定要根据前面的第一次的放疗的情况来确定一下，当然这个病人有有两个特点，一个特点就是室管膜强化，第二个就是这个脑室开放。

这两个因素，那可能还是要考虑进去，化疗，看来就大家有有一些争议，那么我想再听听牟主任意见看。

这个病人，他是个复发的病人，前面是一个标准的一个STUPP方案，但是，这个目前来讲，它是复发的，而且复发时间距离STUPP方案结束有10个多月时间替莫唑胺的这个密集方案是可以考虑再上再尝试的，当然可以联合用药，瑞戈非尼、国产的安罗等等。

药物治疗，那么甚至包括那个临床研究，那么还有一种，就是刚讲的，是不是要上靶药。这个是不是要上化疗药，就还要看病人的这个目前的状况和他自己的一些意愿。因为，确实这个病人，这个胶质瘤的治疗是一个漫长过程，当然我们尽可能的让病人有一个很好的生活质量。

尽可能延长他好的状况。因为确实这个化疗和药上去以后副作用会大点。另外的话，像这个像这个TTF，在去骨瓣的情况下是否能使用，前期有骨瓣打孔使用TTF的经验，也有单侧去骨瓣使用TTF的个案报道。

病例三

冯宇宁教授：

此病例右侧额叶较大占位，累及胼胝体膝部，跨越中线，T2WI信号增高，明显不均匀花环状强化，累及侧脑室前角，内见坏死，PWI示高灌注，符合高级别胶质瘤影像表现。

吴婷婷教授：

镜下可见胶质细胞中度弥漫增生，可见血管内皮增生形成肾小球样血管、并且还有栅栏状坏死，从组织形态上就可以诊断为4级的胶质瘤，免疫组化GFAP和Olig-2都是阳性，分子检测IDH野生的，结合免疫组化及分子检测结果，整合诊断为胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO4级。

赛克教授：

影像学显示左侧放射冠信号比较高；灌注图显示，胼胝体左侧靠外位置需要关注。放疗科医生在规划靶区时应把这些考虑进去。另外，建议规划靶区时，手术医生也可以参与进来。

郭琤琤教授：

对于个体化治疗，外科教授在做手术时是否可以考虑在手术时把ommaya囊植入？一是可以进行监测，其次可以打药，例如：阿糖胞苷、免疫治疗药物等等；对于临床试验，我建议入组CAN008；对于放疗勾画靶区，我认为手术医生参与在内的话，肯定是能够更细致，会更好的帮助患者延长生存时间。

兰凤鸣教授：

右额叶胶质母细胞瘤术后，建议行术后同步放化疗及后续TMZ辅助治疗，放疗靶区勾画应注意术前对侧脑室及脑实质肿瘤侵犯，适当扩大照射范围。对于术中开放脑室是否要行脑室照射尚无定论。可根据脑脊液化验情况，决定是否有必要行鞘内注射化疗药。

李美香教授：

此患者是一个老年女性IDH野生型的胶质母细胞瘤患者，这个患者是初次治疗，建议按照标准的STUPP方案治疗，如果有条件可以联合TTF，尽可能延长患者的生存，做TTF的话要跟家属详细交代清楚治疗依从性和疗效的关系，告知利和弊；如果有合适的临床试验，患者及家属愿意的话，也可以参加临床试验。

李维平教授：

这四个病人比较类似，诊断没问题，手术没问题。那么放疗，可能要关注一下，就是说是有没有在后方内侧的肿瘤的一些残留这一块，可能要高度关注的，其实我刚刚想问这个，这个冯教授能不能鉴别这一块到底是血块还是肿瘤的残留。

冯宇宁教授：

对比T1这一块是少量的血块沉积，不是肿瘤残留，这个没有问题，肿瘤全切除是没问题的。

李维平教授：

而另外的就是化疗后续治疗的问题，这是一个新发病人，按照指南指南来治疗，这个也没问题，我是这么认为的，对新发病人的治疗，我们首先还是要以这个指南为依据，所以说，美香刚才讲的意见，我还是赞同的，就首先要跟病人谈，就是说是我们这个指南的其中的四个治疗方案，那么在这个基础上，那么才给病人推荐临床研究项目，那么尽可能的给他一些额外的一些机会，其他的没什么要讲的了。

病例四

冯宇宁教授：

左侧额顶叶胶质瘤术后，现术区较大占位，T2WI信号增高，明显不均匀强化，病灶部份位于左侧脑室后角，后角扩大，符合胶质瘤术后复发，累及脑室的影像表现。

吴婷婷教授：

镜下可见肿瘤细胞中度增生，肿瘤细胞大小较一致，可见核周空晕，似“煎鸡蛋”样的细胞，并且可见分枝状的血管及钙化，核分裂大于6个/10HPF，所以考虑高级别胶质瘤，少突胶质细胞瘤表型，我们做了免疫组化及分子检测，免疫组化GFAP、Olig-2及IDH1都是阳性，分子IDH1突变型的表达，1p19q共缺失及TERT的突变，所以整合诊断为少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p19q共缺失型，WHO3级。

赛克教授：

像这个患者，我们手术最关注的就是一个功能的问题，因为它靠近左侧包括语言区，运动区，传导束，所以在术前可能需要多做相关的检测，包括DTI，术中有有条件的话，比如说导航、唤醒、电刺激要一起用。切除方面，我认为已经很好了。后续治疗，就建议接受放疗。因为患者本身血小板抑制很厉害，上PCV或CV都是受不了的。

郭琤琤教授：

替莫唑胺停药7个月，血小板抑制应该与替莫唑胺不相关。目前我认为，可以先处理血小板的问题，进行升血小板治疗，再考虑化疗。但是升血小板治疗需要一定的周期。所以目前来看，可以先考虑放疗。

兰凤鸣教授：

左侧额顶叶少突胶质瘤复发术后，该患者既往未行放射治疗，TMZ治疗半年后很快复发，并伴有重度血小板减少，颅脑局部放疗对骨髓抑制功能较小，可行术后放疗。

李美香教授：

此患者是一个年轻女性，少突胶质细胞瘤患者，病史比较长，首次是2013年发病，当时是一个少突胶质细胞瘤，WHO2级的，到2016年发现复发未行治疗，到2021年复发进展，病理为少突胶质细胞瘤WHO3级，2022年7月再次复发，手术后病理同前，基因检测结果：1p19q检测到共缺失，MGMT甲基化阳性，IDH1基因突变型，IDH2基因野生型，TERT突变型，BRAF基因野生型。这个患者从病史上看生物学行为恶性度比较低，分子上看预后是比较好的类型，建议行术后放疗和化疗，但这个患者存在一个特殊情况，今年手术前发现重度血小板减少，建议请请血液科和风湿免疫科会诊全面评估，了解是不是免疫相关的血小板减少，根据专科意见给予升血小板减少治疗，如果治疗后血小板减少不能明显好转，则难以耐受化疗，可考虑放疗和口服小分子TKI靶向治疗。

李维平教授：

患者诊断明确，少突胶质细胞瘤，WHO3级。术前患者和家属对功能的要求非常高，我们手术既做到了这一点，也做到了肿瘤的全切除。后续患者主要注意血小板减少的原因，强调继续复诊随访，密切监测血小板情况。此次一定要进行放疗。

总结

李维平教授：

我觉得今天其实很有意思，因为这个主题比较明确，四个近期手术的病人，虽然各有特点，有初发的，有复发的，可能有残留的，也有可能血小板有问题的，有去骨瓣减压的。

各种各样的情况，可以说是在临床上都比较常见的或者对我们临床上必须处理遇到的一些问题，那么其实今天这几个病人，诊断上没什么太大问题，手术也做到了最大限度安全切除和扩大切除。

关键就是我们要讨论的第一个焦点，就是这个对这个脑室开放的一些看法，那么这个就是陈凡帆教授和赛克教授根据文献总结得非常清楚了，而且赛克教授也讲了他们中的自己的一些观点。

可能这个焦点这个争论可能还要继续下去。现在我们临床医生也还是确实是要尽可能的切除靠近脑室的肿瘤，如果回避不了，就开放脑室，就跟赛克教授、彭峰教授讲那样的，因为室管膜下下是干细胞最多的地方。

另外有专家，觉得脑室开放以后播散的风险增高，并发症比例会增高，所以尽可能不开放。这个可能有待于再进一步的文献或者大宗的一些病例的再去探讨。

第二个，就是说是脑室开放以后，是不是跟脑室没有开放的对后续的治疗有一些这个不同，那么今天两位放射科医专家都觉得不影响他们放疗。

但我总是觉得稍稍有一点不放心，我觉得是不是还是应该对脑室系统这个的照射是不是应该扩大一点，这个可能也是一个争论点，也许放疗，化疗的更多的循证医学证据会在将来给出答案。

这个刚才讲的，大家反正都讲的这个是。常规去做的这个事情。那么第三个焦点，就是说是对脑室开放的病人，在我们的随访当中，应该重点注意一些什么，包括这个凡帆教授提出的，是不是脑脊液的一些监测。

但是目前来讲，确实没有一个很好的指标。假如说是有一个很好的指标，包括磁共振影像、脑脊液的细胞学，要是有一个很好的方法的话，那我们可能对这后续治疗，可能会更精准一点。

第三个，就是有一些特殊的一些治疗方法，临床可以根据具体情况用，如琤琤主任提出来的，就是OMMAYA囊的一个置入和脑脊液监测以及脑室内给药通道的建立。

所以说胶质瘤还是有很多问题可以去探讨的。另外的话就是今天大家都全谈到了，这个胶质瘤指南的一个标准治疗四个方法，手术、放疗、化疗加电场。

那么大家也做了一些讨论。另外的话还有一些。这个针对一些特殊病人的靶细胞的靶药的治疗，最后就是说对这个血小板的问题，那么确实我们还是要有一个总体的概念，还是要借助于MDT。

在这里，也是再次感谢大家，希望我们今后有一些问题，还能再更深入的进行一些讨论，谢谢。

后记

陈凡帆教授：

从中国、美国、日本的三个单中心回顾性研究发现，观点有一致也有不一致的地方。如果详细阅读全文，可以发现导致这种结果出现的原因，可能主要跟几个方面有关：1. 分子分型的影响，文章从2016、2019、2020三个时段。但中间病例的搜集，集中在2010-2016，分子诊断是否真正参与到了分层因素当中？虽然美国的研究提到了这一点。2. 对于室管膜侵犯，和邻近脑室的距离定义，文献中定义是有出入的。3. 具体到每个中心，切除的程度，可能也会有影响。

尚存分歧的结果，是值得研究和探讨的方向，也是能在临床中实际指导手术的方案，是外科医生能掌控的东西。

路漫漫其修远，阅读，分析，合作，进步，争取做的更好！