使用跨界明星药SGLT-2抑制剂，需警惕血糖正常的糖尿病酮症酸中毒！

SGLT-2 抑制剂（SGLT-2i）作为一类新型口服降糖药，主要通过抑制肾小管SGLT-2，降低肾糖阈，减少尿液中葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血葡萄糖水平。同时还兼有降低尿酸、体重、血压和心血管事件风险等益处。近些年在全球各大指南的地位也在逐年攀升，特别由于其具有“心肾保护”作用而成为跨界明星药物。但有关该类药物不良反应的报道也日渐增多，其中尤以SGLT-2i致酮症酸中毒（包括正常血糖型酮症酸中毒）的情况值得高度关注。

血糖正常的糖尿病酮症酸中毒（Euglycemic Diabetic Ketoacidosis，EDKA）定义为血糖＜11.1mmol/L、存在代谢性酸中毒、阴离子间隙增加且存在尿酮或血酮阳性。因绝大多数所谓的“血糖正常的 DKA”，其血糖水平在所定义的阈值之上，故亦称为“低于预期血糖水平的DKA”。此类患者DKA症状常不典型，往往不易被诊断。在 FDA不良事件报告系统（FAERS）的分析中，将使用SGLT-2i治疗后酸中毒的报告与使用两种最常用的DPP-4抑制剂（西格列汀和沙格列汀）治疗后酸中毒的报告进行了比较，发现在T2DM患者中，SGLT-2i治疗后酸中毒风险较其他两种DPP-4抑制剂增加7倍，其中EDKA占这些病例的71%。因此，了解EDKA的病理生理学，尽早识别并在高危患者中采用预防措施，提高对这种并发症的认识和及时诊断非常重要！

EDKA的发生机制不同于一般的糖尿病酮症酸中毒（DKA）。SGLT-2i导致EDKA的可能机制包括：（1）通过促进尿糖排泄，降低血糖水平，抑制β细胞释放胰岛素，而胰岛素可降低血糖、抑制脂肪分解、促进组织利用酮体，胰岛素分泌减少后脂肪分解增加，外周组织酮体利用减少；（2）直接作用于胰岛α细胞，导致胰高糖素水平升高，可促进糖异生和脂肪酸氧化分解，使得酮体生成增加；（3）通过直接作用于钠耦合的单羧酸盐转运蛋白 2（SMCT-2），增加 NaCl对SMCT-2受体的利用度，减少基底外侧Na⁺/K⁺-ATPase消耗的能量，以促进肾小管对钠的重吸收，因钠离子浓度增加，导致肾小管对带负电荷的酮体重吸收增加，从而增加血酮水平。（4）因SGLT2i同步抑制近曲小管尿钠、尿糖的重吸收，使终尿中的钠、糖排量增多，产生渗透性和溶质性利尿作用，导致血容量、心脏前负荷、血钠、血管壁的紧张性、血压和体重均下降。

SGLT-2i所致的EDKA时血糖为何正常或仅轻度升高？潜在机制在于：（1）空腹状态下肝糖的输出减少；（2）过多的反调节激素（如胰高血糖素）增加尿糖排泄；（3）使用胰岛素使得糖异生减少、细胞外葡萄糖利用增加。从而引起血糖明显下降，最终致脂肪动员分解产生过量酮体供能，进而消耗体内储备碱，最终引起代谢性酸中毒。

为什么EDKA容易“漏网”？ 与 SGLT-2i相关的EDKA患者血糖正常或仅轻度升高，由于缺少高血糖这一显著临床特征而容易被漏诊、误诊或延误诊断。此外，EDKA的临床表现往往不如传统的DKA症状典型，可能具有非典型特征，表现为头晕、恶心呕吐、脱水、腹痛等症状。还有一个少见原因是，SGLT-2i促进肾脏重吸收酮体，尿酮体浓度降低，尿酮体检测可能呈现阴性的结果，易被漏诊。因此，对原因不明的恶心、呕吐、酸中毒、失水的患者，不论有无糖尿病病史，均应想到本病的可能，应立即检测血糖、血酮、尿糖、尿酮，同时抽血查血糖、血酮、尿素氮、肌酐、电解质、血气分析等以肯定或排除本病。

使用SGLT-2i治疗后，易发生EDKA的高危患者有：(1)胰岛素分泌细胞储备能力低的患者；(2)限制饮食，减少或间断碳水化合物摄入的患者；(3)有血容量不足风险的患者；(4)胰岛素剂量突然减少，特别是基础胰岛素减少10%-20%以上的患者；(5)由于疾病，手术或酗酒而对胰岛素需求增加的患者；(6)T1DM及成人隐匿迟发性自身免疫性糖尿病（LADA）或 GAD65 抗体阳性的患者；（7）合并慢性肝病的患者；（8）任何类型的急性疾病以及呕吐；（9）脱水患者；（10）体质指数低、糖化血红蛋白高、肾小球滤过率低、糖尿病病史时间长的个体；（11）停用胰岛素促泌剂。

针对EDKA的高危因素，平时应做好预防工作：（1）酮体正常的患者方可以起始SGLT-2i，但建议小剂量（半片）起始。（2）在使用SGLT-2i过程中，如患者出现疲劳、恶心、呕吐等不适或代谢性酸中毒时，应及时评估尿酮水平和/或血酮水平。（3）避免过度饮酒、极低碳水化合物饮食、生酮饮食或节食，酗酒时停用。（4）联合胰岛素治疗时，科学调整胰岛素剂量，必须谨慎减少胰岛素剂量，避免随意停用胰岛素或过度降低剂量；（5）急性应激状态（如感染、创伤、紧急手术）发生时应暂停使用，应激状态解除后重新使用；（6）大型手术前3天停用，术后可以进食且恢复良好后重新使用；（7）有脱水风险时停用，直到不再脱水；（8）因严重疾病住院的患者中停用；（9）择期手术、剧烈运动（如马拉松）前至少24小时停用。（10）1型糖尿病患者慎用，18岁以下的儿童和青少年禁用。

特别值得注意的是，服用SGLT-2i期间要同时加强血糖和酮体的监测，不能以血糖水平来推测或评估酮体水平。推荐尽量进行血酮体的监测！理由如下：（1）血酮体检测可直接检测β-羟丁酸，因其在酮症酸中毒早期就出现、且浓度最高，因此血酮体能更及时地反映机体酮体的情况。（2）尿检只检测乙酰乙酸和丙酮，无法检测β-羟丁酸，而乙酰乙酸浓度往往很低，不利于检测。（3）SGLT-2i可促进肾脏对的酮体重吸收，降低尿酮体浓度，曾有文献报道SGLT-2i导致的DKA时可能出现尿酮体阴性。（4）再者，由于脱水，EDKA患者的尿量通常较少，可能难以得到下一次的标本检测，从而延误治疗。此外，不应依赖单一酮体测量来确定患者代谢状态。对于酮体升高的患者，应每1-3小时复查1次血糖和血酮。

EDKA也是威胁生命的急危重症，治疗上首先应立即停止SGLT-2i，其余与DKA的处理相同，即补液、静滴胰岛素、补钾等，监测血糖、尿量变化，同时祛除EDKA的诱因。此外，与DKA不同的是，因患者血糖正常，在治疗起始时即可考虑葡萄糖溶液输注。

综上所述，服用SGLT-2i引起的EDKA在临床上并不少见，是蛰伏在我们身边的杀手，容易漏诊，必须提高警惕！糖尿病患者即使血糖正常或轻度升高，如出现了代谢性酸中毒的症状、尿酮阳性等情况，也要积极排查EDKA，尽早治疗，祛除相关诱因，从而为糖尿病患者保驾护航，安全使用SGLT-2抑制剂。