Ⅰ型联合II型TKI的靶向联合--阿伐替尼与舒尼替尼治疗难治性GIST病例分享

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道除胃癌和肠癌常见恶性肿瘤之一，基于其核心分子改变——KIT或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因的功能获得性突变^[1]，靶向KIT/PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）成为GIST的重要治疗手段。然而TKI继发耐药常有发生，这成为目前GIST治疗的主要难题。对于多重耐药的GIST患者，TKI联合应用可能是比较有希望的方案。

近日，我们在Annals of Translational Medicine杂志（IF=3.616）上发表了一篇阿伐替尼（Ⅰ型TKI）联合舒尼替尼（Ⅱ型TKI）作为七线治疗有效控制疾病进展的GIST病例报告，可为选择联合TKI治疗持续进展的晚期GIST提供一定参考。

病例介绍

1. 患者基本情况

55岁女性患者，2018年4月因“腹部不适、腹胀2月”就诊于当地医院（广东省）。查CT示：右腹腔内约13.4cm×10.6cm肿块。诊断为腹部肿瘤。

2. 治疗经过

手术：2018年5月，当地医院予施行R0切除术。术后病理：十二指肠GIST，有丝分裂计数＜5/50 HPF；免疫组化：CD117（+）、CD34（+）、DOG-1（+）和Ki-67（5%+）；基因检测：KIT_exon 9_502_503dup。

一线治疗：患者术后持续口服伊马替尼（400mg qd）辅助治疗，规律随访。2020年7月23日（术后第27个月）CT示：膈下腹膜转移、腹部种植转移，提示疾病复发。2020年9月CT示：既往病灶增大，并伴有新的腹部和肝脏转移，证实伊马替尼治疗后疾病进展（PD）。

二线治疗：患者改用舒尼替尼（37.5mg qd）治疗。2021年2月（5个月后）评估示：肝脏（S7）转移灶变大，但其他病变仍保持稳定（图1）。同时患者主诉右上腹疼痛，夜间及深呼吸时加重，遂转至中山一院治疗。

图1 2021.02腹部CT，(A)肝内S7段病灶，(B)腹膜病灶，(C)胰头下方病灶

二次手术：经多学科团队讨论，患者于2021年3月9日在接受复发GIST切除术（R1）。术后病理：肝S7段组织的有丝分裂计数＞50/5mm2，Ki67（60%+）；基因检测：除KIT exon 9突变外，还有KIT_exon16 p.L783V和TP53、POT1、SETD2突变。

三线治疗：患者于2021年4月（第二次手术后）开始改用瑞戈非尼，由于手足皮肤反应（HFS）等不良事件（AE），治疗剂量从160mg qd降至80mg qd。2021年8月（4个月后）CT示：肝脏和腹膜出现新发病灶（图2B），评估患者PD。

四线治疗：2021年8月患者开始接受瑞派替尼（150mg qd）治疗。1月后，CT显示病灶增大（图2C），评估患者PD。至此，所有针对GIST的标准靶向治疗均失败，也无合适的新药临床试验可进入。

图2 (A)R1术后1周基线CT，胰头外无明显病灶；(B)瑞戈非尼治疗4个月后，肿瘤约5.1cm×6.5cm；(C)瑞派替尼治疗1个月后，肿瘤约6.9×6.5cm

五线治疗：鉴于瑞派替尼对KIT exon 9突变的抑制作用较弱，给予患者瑞派替尼（150mg qd）联合舒尼替尼（25mg qd）治疗。2021年10月12日（18天后）CT示：胰头旁的主病灶略有缩小，其他病灶保持不变，评估疗效为病情稳定（SD）。然而，患者不良反应明显，出现1-2级发热、3级HFS、2级牙龈出血和1级脱发，患者拒绝继续应用该双药联合方案。

六线治疗：考虑以上AE可能主要与舒尼替尼相关，遂建议用阿伐替尼替换。自2021年10月12日起，患者开始接受阿伐替尼（300mg qd）联合瑞派替尼（150mg qd）治疗。由于患者对AE的不耐受及出现眼底毛细血管出血，药物逐渐减量至阿伐替尼150mg qd、瑞派替尼100mg qd。2022年1月（3个月后）CT示：病灶均较前有所增大（图3），评估患者PD。

图3 2021.10.12~2022.01.11胰头旁肿瘤CT图像变化

七线治疗：综合考虑患者的基因突变型（伴有KIT exon 9及KIT_exon16突变）及各靶向药物的安全性。2022年1月12日起给予患者阿伐替尼（100mg qd）联合舒尼替尼（37.5mg qd）治疗。治疗期间，患者出现轻度面部及左下肢水肿（1级）、中度HFS（2级）和腹泻（2级），未出现骨髓抑制。因这些AE，患者间歇性停止用药9天，在症状自行缓解后恢复原剂量用药。

40天后，CT（图4，2022.03.01）示胰头旁的主病灶直径减少23%，靶病灶总直径减少15%，评估疗效为SD。根据RECIST 1.1标准，患者的6个靶病灶（3个腹膜转移病灶+3个肝转移病灶）中，除肝S8段转移灶略增大外，其他病灶均缩小。

遂继续维持阿伐替尼联合舒尼替尼方案。 此后2个月，患者发生的AE包括HFS（2-3级）、双下肢水肿（2级）、腹泻（1级）和白细胞降低（1级），患者因对AE不耐受间断短暂停止用药，一般服药10天，暂停1-2天，药物剂量不变。2022年5月6日CT提示病灶仍敏感，主病灶持续缩小达30%（图4）。根据RECIST 1.1标准，评估疗效为SD。全程诊治经过如图5所示。

图4 2021.10.12~2022.01.11转移病灶CT图像变化，(A)胰头旁肿瘤；(B)腹膜病变1；(C)腹膜病变2；(D)肝S4转移；(E)肝S8转移；(F)肝S5转移

图5 患者临床诊疗时间轴，IM 伊马替尼，SU 舒尼替尼，REG 瑞戈非尼，RI 瑞派替尼，AVA 阿伐替尼

研究者说

TKI的出现彻底改变了GIST的治疗局面，患者预后得到改善，然而耐药问题不可避免地成为需要克服的新难题^[2,3]。继发突变是耐药的重要机制，这些耐药性突变存在异质性，不同患者的继发性突变可能不同，同一病灶的不同部位也可能出现不同的突变^[4]。虽然治疗GIST的靶向药物不断丰富，但是尚无理想的多靶点抑制剂能够涵盖所有的原发和继发突变。

本例患者为原发KIT exon 9突变，与KIT exon 11突变GIST相比，KIT exon 9突变GIST的预后更差，术后无复发生存期（RFS）更短，不同线数TKI治疗对肿瘤的控制时间也更短。大多数KIT exon 9突变GIST对高剂量伊马替尼及舒尼替尼治疗敏感，但PFS获益不一定令人满意。Heinrich MC等报道了一项对比瑞派替尼和舒尼替尼作为GIST二线治疗的临床研究，其亚组分析发现，对于KIT exon 9突变患者，舒尼替尼带来的PFS获益优于瑞派替尼^[5]。该患者首次术后接受伊马替尼辅助治疗期间肿瘤复发，显示肿瘤对伊马替尼敏感性一般；后续接受舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼作为第二、三、四线治疗，PFS均短于半年，肿瘤持续进展，反映其生物学行为高度恶性，耐药与继发突变（包括KIT_exon16 p.L783V和TP53、POT1、SETD2突变）最可能相关。

在各线靶向药物治疗失败的情况下，寻求标准治疗以外的治疗方案成为临床治疗难题。继发突变是GIST肿瘤患者出现继发耐药的最主要原因，有研究表明，TKI耐药GIST往往出现KIT以及PDGFRA基因的酪氨酸激酶结构域，包括ATP结合口袋突变和活化环（A-loop）突变^[6-8]。而现有TKIs中，体外试验显示能够同时抑制ATP结合袋和活化环突变的药物是瑞派替尼，但其对原发的KIT exon 9突变效果不佳，机制仍不清楚。本例在单药治疗阶段的各线药物表现充分证明了上述过程。研究发现，A-loop突变会稳定KIT的活性结构，阻碍Ⅱ型TKI与变构袋的结合^[9]。 因此，具有抗A-loop突变活性的Ⅰ型TKI与Ⅱ型TKI联合或许是耐药GIST有前景的治疗策略。同时，II型TKI中，舒尼替尼作为多靶点药物能够同时抑制血管生成，而且可能是当前几个常用靶向药中，对外显子9突变抑制效力最强的靶向药。一项Ⅰb/Ⅱa期的非随机临床试验证实了Ⅰ型+Ⅱ型TKI联合治疗GIST的疗效，患者同时接受PLX9486和舒尼替尼的单药推荐剂量治疗，有良好的疗效和可接受的耐受性^[9]。我们推荐本例患者接受了阿伐替尼（Ⅰ型TKI）和舒尼替尼（Ⅱ型TKI）的联合治疗，既是基于理论上的依据，也是参考了上述临床试验的结果。

阿伐替尼是获批治疗GIST的唯一一个I型TKI，是一种口服的、强效选择性的KIT和PDGFRA抑制剂，已获批用于治疗PDGFRA exon 18突变（包括D842V突变）的不可切除性或转移性GIST患者^[10,11]。阿伐替尼还具有抗KIT exon 17 D816V突变的活性^[12]。此外，一项临床前研究的PDX模型显示，阿伐替尼对KIT exon 9突变（A502_Y503dup）肿瘤的抗肿瘤活性优于伊马替尼，与舒尼替尼相当^[13]。因此，阿伐替尼除对PDGFRA exon 18突变的GIST有效外，对KIT exon 9突变、KIT exon 17突变的肿瘤也有一定的抑制作用。其常见不良反应（所有级别）包括贫血、水肿、恶心、疲劳/虚弱、认知功能障碍和呕吐。

舒尼替尼则是具有抗血管生成和抗肿瘤活性的口服多靶点TKI，可阻断包括KIT、PDGFRs、VEGFRs在内的多种RTKs^[14]。常见不良反应包括血液学毒性、胃肠道反应、腹泻、蛋白尿、高血压、甲状腺功能异常、手足综合征、疲劳等。

从目前的治疗效果来看，该联合方案有效控制了多重耐药，治疗后第40天，胰头旁的主病灶直径减少23%，靶病灶总直径减少15%，治疗约4月后，主病灶缩小30%，至今病情稳定，PFS已超过8 月，且仍在获益（至2022年9月20日本文发稿时）。

最后，本病例还提醒我们TKI联合治疗的安全性需要重点关注。瑞派替尼联合舒尼替尼控制患者SD，但却因为无法耐受叠加的不良反应，不能继续治疗。后续为控制阿伐替尼联合舒尼替尼的不良反应，我们推荐了个体化的治疗剂量，同时当AE≥3级时，患者可间歇性停止治疗，待症状缓解后恢复治疗。

综上所述，GIST治疗过程中，耐药非常常见。当患者在TKI单药多线治疗进展（多重耐药）后，可以考虑不同靶向药物的联合治疗，同时需注意评估联合治疗的安全性，在安全性可接受的前提下，最大限度地提高GIST治疗疗效，改善患者的生存结局。未来值得开展前瞻性的临床研究以评估联合治疗疗效和安全性。

附注：中山大学附属第一医院胃肠外科中心正在开展有关GIST的多项临床研究，其中包括阿伐替尼治疗GIST（包括非PDGFRA突变）的多中心前瞻性真实世界研究（获得白求恩基金研究经费支持，ClinicalTrials.gov注册编号: NCT05461664，只要接受包含阿伐替尼治疗的治疗方案的GIST患者，均免费送检组织和连续多次监测的外周血高深度二代基因检测（NGS））。请有需要的患者留意，欢迎垂询：guoxd23@mail2.sysu.edu.cn，郭医生 。

本文（中文通讯稿）已经在 2022年10月5日中国医学论坛报今日肿瘤网页推送。2

参考文献：

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