幽门螺杆菌初次根除失败的原因

幽门螺杆菌（Hp）感染是一种常见的全球性感染性疾病。Hp感染除与胃癌、胃炎和消化性溃疡等消化系统疾病有关外，也与糖尿病关系密切，还可增加发生心脑血管疾病等的风险，根除Hp可对上述疾病的预防和治疗起重要作用。即使规范使用根除Hp的治疗方案，仍有超过20%的患者初次治疗Hp以失败告终。本文将从细菌、宿主、治疗方案及环境4个方面分析Hp初次治疗失败的原因。

一、细菌方面

1. Hp耐药是根除失败的最主要原因

随着抗生素的广泛使用，Hp通过基因突变，对多种抗菌药物产生耐药，尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除失败的重要原因。

目前Hp对甲硝唑的耐药率高达90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右，对呋喃唑酮的耐药率各地区差异较大，在6%到50%之间，对阿莫西林、四环素的耐药率总体上还是比较低。

因此，不推荐同时使用两种高耐药率的药物。

2. Hp毒力因子

Hp毒力因子主要是：空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA）。这两种毒素在Hp致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度密切相关，其对根除治疗也有一定影响。CagA阴性菌株复制速度低于CagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低，是导致治疗失败的原因之一。

3. Hp在胃内定植部位

Hp在胃内呈局灶性分布，不同部位的Hp对抗生素的敏感性有差异。

动物实验显示，定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差，可能会逃脱抗菌药物的作用，导致治疗失败。

研究还发现，在单独使用抑酸剂时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体Hp数量则明显升高。

这会降低其后根除Hp的疗效，故在Hp根除治疗前不宜使用质子泵抑制剂，建议停药两周以上，停用抗生素、铋剂至少四周。否则根除率降低。对于失败后的再治疗，建议间隔2~3个月，而不是草草开始，自行决定再根除开始的时间。。

4. Hp负荷量

胃内细菌负荷量过高，易导致Hp根除失败，加用铋剂可提高疗效。

Hp呼气试验、胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验，可半定量反映细菌负荷量的高低。后两者要经胃镜活检取材，可显示Hp+、++、+++，“+”号越多表示细菌越多。

13C-呼气试验DOB值高于正常值的10倍时，提示细菌负荷量过高。

2、宿主方面

2.1.性别、年龄对根除率的影响

一项来自美国的关于Hp耐药性危险因素的研究显示，在甲硝唑、克拉霉素的耐药率方面，女性患者可能高于男性，并且年龄较大的患者对克拉霉素更容易产生耐药，这些都可导致根除治疗的失败。

2.2.吸烟、饮酒对根除率的影响

黄文华通过对感染Hp的饮酒者和非饮酒者进行治疗观察发现，感染Hp的饮酒者其根除率更低。Matsuo等研究发现，治疗Hp成功的患者中，已经戒烟患者的根除率（66.7%）与没有吸烟患者的根除率（65.7%）比较无明显差异，而未戒烟患者的根除率较低（42.9%），提示戒烟可提高Hp的根除率。

2.3.依从性对根除率的影响

在治疗Hp过程中，一部分患者由于对Hp感染重视程度不够，无故漏服药物，另一部分患者在治疗过程中出现恶心、腹胀等症状或服用铋剂后出现大便、舌苔发黑而自行停药，以上情况均可引起Hp根除治疗的失败。

汪海涛等通过二分类Logistic回归分析发现，依从性差能明显影响Hp的根除，应该采取相关的干预方法来提高Hp根除率。患者依从性差，造成的后果不仅仅是根除Hp的失败，还能引起Hp对抗生素产生耐药。

2.4.胃内质子泵抑制剂（PPI）浓度对根除率的影响

Hp的生物活性与胃内pH值有关，PPI通过提高胃内pH值从而提高Hp的根除率。研究显示，根除Hp成功者与失败者的一天内胃内平均pH值差异很大，根除成功者胃内pH值明显高于失败者，并且成功者胃内pH值＞4的时间占总治疗时间的3/4。

Hp感染部位的抗生素未达到根除Hp所需的浓度是其根除失败的另一个原因。

PPI通过抑制对酸敏感抗生素的分解而提高其在胃内的浓度。PPI中的艾普拉唑、雷贝拉唑等与阿莫西林合用能明显提高胃内阿莫西林的药物浓度。抗生素的最低抑菌浓度（MIC）与环境的pH值呈负相关，提升胃内pH值可增加抗生素的敏感性。体外研究显示，提高pH值阿莫西林的活性会显著增加。许多细菌耐药是由于细胞膜输出过多抗生素导致细胞膜内药物浓度累积不够引起的。

研究显示，PPI能抑制细胞膜的外排泵作用，在体外能明显提高耐药Hp菌株的药物敏感性。此外，Hp产生的尿素酶可对宿主的组织成分造成损伤，PPI通过抑制尿素酶的活性，使其代谢活性以及在胃内的定植受到抑制。因此，抗Hp时不使用PPI或使用PPI剂量不足均可引起初次根除Hp的失败。

2.5.基因型对根除率的影响

目前临床常用的PPI种类较多，但很多PPI都要通过人体内细胞色素P450（CYP）2C19途径进行药物代谢，人体CYP2C19表现出基因的多态性，其基因型有强、中、弱代谢型之分，强代谢者PPI清除较快，故强代谢者PPI在体内的平均血药浓度明显低于其他两型代谢者。结合国外报道，CYP2C19强代谢型是导致Hp根除治疗失败的重要原因。

所以，在抗Hp治疗时尽量选择受CYP2C19基因影响小或不受影响的PPI以提高Hp根除率。

2.6.免疫状态对治疗的影响

宿主免疫状态影响Hp的根除率。有研究提示，黏膜免疫功能受损，特别是白介素-4（IL-4），由Th2分泌分泌受损，可能导致根除Hp的失败。动物实验也发现，将治疗性疫苗给感染Hp的小鼠口服，通Th2活化介导胃肠道的相关免疫反应可以提高Hp根除率。因此在标准抗生素的治疗下，可以通过全血IL-4分泌物的测定预测哪些患者初次根除Hp更可能失败。

2.7.口腔Hp感染对治疗的影响

胃内与口腔内Hp的感染密切相关，同一患者牙菌斑与胃内的Hp是同种菌株的可能性很大，口腔Hp可能是胃Hp感染的重要来源。此外，国内另一项研究表明，Hp的根除率与患者口腔内Hp感染控制的情况关系密切，对口腔和胃内的Hp同时进行治疗的根除率明显高于只对胃内Hp进行治疗的根除率。

故对胃内Hp进行根除治疗时若不及时处理口腔内Hp，持续存在的感染源会影响到Hp的根除率，或者根除成功一段时间后再次引起胃内Hp的感染。

⒉⒏糖尿病对治疗的影响

—项纳入了8项研究共966例患者的meta分析显示，糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失败的危险比为2.19，提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。

可能原因有：糖尿病患者易感染，常频繁、大量使用抗生素，使其对抗生素的耐药率提高；糖尿病微血管病变引起抗生素的吸收减少；根除后再感染较多。

3、治疗方案方面

3.1.治疗方案对根除率的影响

目前根除Hp的方案有很多，如三联疗法、四联疗法及序贯疗法等，但是要尽量选择Hp根除率高的方案，最大程度地达到一次性根除Hp，这样也能减少耐药性的产生。

根据中华医学会第五次报告及MaastrichtV/Florence共识报告推荐铋剂、PPI及两种抗生素四联治疗方案。含铋剂四联方案通过减少Hp耐药性的产生、增加抗生素的活性和抗生素在胃内的药物浓度，从而提高对Hp的根除率。

第五次共识还指出，含铋剂四联方案中推荐7种抗生素组合方式，抗生素组合的选择应参考个人抗生素用药史，否则很可能引起初次抗Hp的失败。

3.2.治疗疗程对根除率的影响

根除Hp治疗时，疗程不足不仅会导致初次根除Hp的失败而且还会增加抗生素的耐药性。目前国内外的新共识都推荐抗Hp疗程为10~14d以提高Hp根除率。

3.3.与治疗有关的其他因素对根除率的影响

在Hp的根除治疗中，除以上几个方面外还包括不规范的药物剂量、服药方法等都会导致初次治疗的失败。临床医生应严格按照国内外关于Hp的最新共识指南用药，减少Hp耐药菌株的产生并提高Hp的根除率。

4、环境方面

根据流行病学调查，Hp感染与生活环境及其习惯有关，呈现出明显的人群聚集性（包括家庭），Hp的传播途径主要是人与人之间的传播，而经济状况和卫生条件差、教育程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是再感染的危险因素。部分患者药物治疗后Hp已根除，但是由于环境因素，复查时Hp已再次感染。这种再次感染通常发生在治疗疗程已足，患者等待治疗后复查的这段时间。

小结 ：综上所述，细菌耐药、细菌基因型及其毒力因子、细菌定植部位、细菌负荷量、宿主性别及年龄、宿主吸烟及饮酒、宿主依从性、宿主胃内PPI浓度、宿主PPI代谢基因型、宿主免疫状态、宿主口腔Hp感染情况、Hp治疗方案及疗程、环境等都可能对Hp初次治疗产生影响。临床医生在对Hp感染者合理地选择治疗方案时，除需告知患者Hp根除的必要性及可能出现的副作用外，也应针对影响患者根除率的具体情况做出相应的处理措施，以进一步提高Hp根除率。