X连锁重症联合免疫缺陷症（X-SCID）

一、概述

X连锁重症联合免疫缺陷症（X-SCID）是由IL2RG中半合子的致病性变异引起的细胞与体液联合免疫缺陷综合征。在典型的X-SCID中，缺乏IL2RG功能导致几乎是T细胞和自然杀伤细胞（NK）和非功能性B细胞的完全缺乏。常见症状是口腔/尿布念珠菌病，没有扁桃体和淋巴结反应，反复感染，机遇性生物感染如肺囊虫，尽管常规治疗仍然存在感染；其他常见特征包括皮疹、腹泻、咳嗽和充血、发热、肺炎、败血症和其他严重细菌感染。X-SCID在生命的头两年，几乎全都是致命的。在无X-SCID家族史和实施X-SCID新生儿筛查之前，大多数有典型X-SCID症状的男性在3-6个月之间的治疗，是没有成功的。非典型X-SCID的男性可能有免疫失调和与自身免疫性有关的皮疹、胃肠道吸收不良和身材矮小。

在新生儿X-SCID的发病率为1/5万至10万。通过骨髓移植或基因治疗实现免疫系统的重建。

二、临床特征

（一）典型的X-SCID

出生时受影响的男性表现正常。随着通过胎盘传送给胎儿的母体血清抗体浓度下降，患有X-SCID的婴儿越来越容易感染。大多数婴儿在3-6个月之间开始看病;然而，在3个月之前出现威胁生命的感染并不罕见。由于超过75％的州参加了新生儿筛查SCID，现在常见有这种病的个体是无症状，貌似健康的孩子。

延迟诊断可导致诸如生长迟缓；早期的感染有鹅口疮、中耳炎、呼吸道病毒感染及导致腹泻的胃肠疾病；继而出现口腔/尿布念珠菌病、缺少扁桃体和淋巴结，反复感染，机遇性生物体如肺囊虫感染和持续感染等特征；其他常见特征包括皮疹、腹泻、咳嗽和充血，发热、肺炎、败血症和其他严重细菌感染。

（二）非典型X-SCID

这类患者比较少见。其致病性基因突变导致产生少量基因产物，或有残余活性的蛋白质。这些个体可能有以T + B + NK-为特征的非典型疾病（与典型的X-SCID相反，称T-B + NK-）。如果怀疑非典型X-SCID时，进行功能检测是至关重要。

这些个体可能有与皮疹、脾肿大、胃肠道吸收不良和或身材矮小相关的免疫失调和自身免疫。

（三）基因型-表型相关性

导致典型X-SCID的大多数致病变异是无义突变，而错义突变或其他潜在非功能丧失性变异的个体，表现的是非典型X-SCID。

基因结构 IL2RG基因有8个外显子。IL2RG编码不变区γ(c)，这是白介素2、4、7、9、15和21的受体的重要组成部分。

基因致病性基因有在8个外显子，已超过200个致病性突变位点。主要的是单核苷酸的改变或一些核苷酸的改变有小的插入、缺失和剪切位点缺陷。

三、诊断

（一）遗传学检查

在先证者确定X-SCID的诊断，通过分子检测鉴定IL2RG中半合子的致病性变异。分子检测方法可以包括单基因检测，使用表型靶向检测，以及更全面的基因组测试。

1.单基因检测 首先进行IL2RG的序列分析，如果没有发现致病性变异，再进行基因靶向缺失/重复分析。

2.表型靶向检测 包括IL2RG和其他感兴趣基因表型靶向检测。

3.全基因检测 在有X-SCID特征的个体中，如果系列单基因检测（或用包含IL2RG的表型靶向检测）未能确定致病变异，则可考虑包括外显子组测序、基因组测序和线粒体测序在内的更全面的基因组测试进行诊断。

（二）实验室和影像学检查

1.新生儿筛查中，T细胞受体低于正常值，显著的淋巴细胞减少症（0-3个月＜3400个细胞/ mm3）或T细胞（CD3 +）减少症（＜1500个细胞/ mm3），对有丝分裂药物PHA有严重T细胞增殖缺陷。

2.胸腺功能明显下降：CD4 + CD45RA +幼稚T细胞或TRECs减少或缺失。

3.胸部X光片缺乏胸腺影。

4.在功能测试中，IL-21诱导的STAT3磷酸化与健康对照相比有降低，这表明B细胞中的共有γ链功能缺陷。

阴性HIV病毒荷载测试（RNA / DNA测定）。

四、治疗原则

治疗目标是在症状出现之前对感染的预防和骨髓移植。临时治疗感染和使用免疫球蛋白输注和抗生素。

1.骨髓移植（BMT） 对于X-SCID患儿的生存需及时的免疫重建，是免疫重建的标准手段。基因型的HLA相同的骨髓移植，超过90％的SCID个体可以重建T细胞免疫。

2.注射免疫球蛋白 移植后未能发展同种异体功能性B淋巴细胞的患者，可能需要长期定期给予免疫球蛋白。

3.基因治疗 基因治疗主要是BMT失败后的个体。

五、遗传咨询

1.遗传方式 X-SCID以X连锁（X-linked）的方式遗传。 超过一半的受累男性没有母亲家族中男性患儿早期死亡的家族史。 如果先证者的母亲是杂合子 (携带者)，每次怀孕致病性基因遗传男孩的概率是50％;致病性基因遗传给女性是杂合体（携带者），一般不发病。

X-SCID的男性患者传递给所有的女儿，不会遗传给其儿子。如果家族性致病变异是已知的，产前检测可用于这些高危妊娠。

2.杂合子（携带者）检测 如果在先证者确定了致病性变异，对高危家族中女性亲属进行分子基因检测，以确定其遗传状态，是最有价值的。这种X连锁的疾病（X-linked）来说，杂合的（携带者）女性不会发病。 鉴定女性杂合子需要两个条件：

（1）先前确定了家族中患者IL2RG致病性变异；

（2）如果没有受累的男性可以做检测，则首先做序列分析；如果未检测出致病性变异，则通过基因-靶向缺失/重复分析。

3.产前检查和基因诊断 受累的家庭成员中确定了IL2RG致病性变异，要对有风险的妊娠进行产前检测和植入前遗传诊断。妊娠脐带血采样（PUBS）因为母亲的血液污染会产生误诊为正常结果。建议经验丰富的高危围产期医师，遗传学专家和免疫学家共同参与处理。