细胞色素P450氧化还原酶缺陷症遗传简介

一、概述

细胞色素P450氧化还原酶缺陷症(PORD)是一种较罕见的常染色体隐性遗传病, 是先天性肾上腺皮质增生症中较为罕见的一类，其典型表现有类固醇合成异常、男和女外生殖器不明、原发性闭经和卵巢囊肿、青春期男性男性化较差及Antley-Bixler综合征(ABS)样骨骼畸形等。细胞色素P450氧化还原酶(POR) 是一种黄素蛋白，在内质网作为电子转运体，将来自NADPH的2个电子由FAD结合域传到FMN结合域，最终传递给P450氧化还原酶(CYP)，参与胆固醇、类固醇激素、临床药物等生理物质和毒性致癌物的代谢与转化。PORD可导致性激素和糖皮质激素合成障碍，属于先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的一种亚型。该综合征的基因突变是POR。临床表现多样，主要是类固醇激素合成障碍伴或不伴类Antley-Bixler综合征，其诊断依赖于类固醇激素检查和POR检测。

二、临床表现

总体而言，女性多于男性，多数为新生儿或胎儿，成人较少，其临床表现包括类固醇激素水平异常、两性畸形、ABS 样骨骼畸形、肾上腺功能不足或危象、卵巢囊肿、母体男性化等。

（一）肾上腺功能不全的表现

1.类固醇激素分泌异常 由于电子供体酶 POR 突变，间接影响多种类固醇合成酶的功能，导致肾上腺激素合成异常。21-羟化酶活性下降可引起皮质醇合成障碍。 患者基础皮质醇水平通常在正常范围，大多数对 ACTH 刺激试验反应不足。部分患儿因17α羟化酶活性下降，导致盐皮质激素过量而出现高血压。17α羟化酶／17，21﹣裂解酶活性下降，可引起雄激素合成障碍；芳香化酶活性下降，进一步导致雄激素转化为雌激素途径受阻。患儿性激素水平降低或对 ACTH 刺激试验反应不足。

2.生殖器畸形 本病患者，无论男女，都易出现较其他 CAH 患者更为严重的外生殖器异常。胎儿在宫内暴露于过高的雄激素水平，患女出生时外阴男性化，如阴蒂肥大、阴唇融合等。出生后，因胎儿肾上腺表达多种合成酶的变化和17-羟孕酮水平下降，患儿男性化不再进展。PORD 男孩出生时表现为小阴茎、尿道下裂或隐睾等。

3.青春期发育延迟 女孩因CYP17A1和CYP19A1活性下降，导致雌激素合成障碍，青春期发育延迟，表现为乳腺发育不良、闭经等。 男孩青春期时，因CYP17A1活性下降，雄激素合成异常，可有小阴茎、小睾丸等表现。由于雌激素合成过程受更多酶的影响，导致女孩比男孩青春期发育延迟更为严重。

4.母体男性化 部分怀有 PORD 胎儿的母亲，在妊娠期间有男性化表现，包括声音低沉、面部痤疮、多毛及胡须长等。结合女孩出生时外生殖器有男性化表现，提示母及胎儿均受到高雄激素影响。胎儿出生后，孕妇体内雄激素水平迅速下降，男性化表现逐渐缓解。

5.卵巢囊肿与不孕 患者因性激素合成不足，导致垂体黄体生成素增加，刺激卵巢产生多囊样改变。此外，由于CYP51A1活性降低，造成促减数分裂甾醇（机制）合成减少，使卵母细胞减数分裂和成熟障碍，可能引起卵巢囊肿。女患者因闭经、卵巢囊肿等引起不孕。

（二）骨格畸形

部分有特征性面容改变和骨盛畸形，如颅缝早闭、面中部发育不全。短头、梨形鼻、耳发育不良、桡骨肱骨骨结合、关节挛缩及蜘蛛脚样指（趾）。股骨弯曲等严重畸形，可导致上气道阻塞，造成呼吸国难，危及生命。POR 依赖的CP51A1功能缺陷，是引起骨骼畸形的主要原国。

（三）生长发育等后

患者可有明显的骨龄落后及矮小，发育迟缓。主要是语言表达和精细运动落后，可能是继发于传导性听力丧失、骨骼异常等。

三、分子基础

POR 属黄素蛋白家族。人类 POR 基因位于7号染色体7q11.23，总长71754 bp，含16个外显子，其中2-16外显子参与编码蛋白。已知POR 突变和单核苷酸多态性（SNPs ) 约有200种，包含60余种变义突变。 POR 有遗传多态性及明显的个体和种族差异。在错义突变类型中，R457H在日本和中国人群中高发。

POR 属黄素蛋白家族，共含680个氨基酸，主要包含6个结构域﹣ N 端膜结合城、FAD 结合域、FMN 结合域、中间连接域、NADPH 结合域及CYP450底物结合域。 NADPH 释放2个电子，从 FAD 结合域传递至 FMN 结合域，再转至 CYP 血红素铁，使 CYP 与底物发生氧化还原反应。 POR 作为内质网 CYP 的电子供体，主要作用是把 NADPH 的电子传递给 CYP（包括CYP21A2）与类固醇激素水平有明显联系。

四、检查与诊断

PORD几乎均有CYP17A1和CYP21A2联合缺陷的生化特怔，如血清或尿孕酮和17-羟孕酮等升高，皮质醇、雌激素等下降。新生儿 CAH 筛查时，患儿17-羟孕酮可轻至中度升高。孕中期超声检，可发现儿骨硫畸形，有助于早期诊断；如果伴有孕母男性化时，可行羊水穿刺进行 POR 基因检测，为新生儿疾病风险评估提供依据。实验室检查提示CYP17A1和CYP21A2联合缺陷时，应考虑 PORD，需进一步行基因检測响诊。

五、治疗

1.药物治疗 对性激素和肾上腺皮质激素绝对或相对缺乏者，应给予相应激素替代治疗。通过补充外源性核黄素，促进外部 FIN 产生，有可能改善因 POR 中黄素单核苷（FMN）异常引起的电子传递障碍。

2.外科治疗 有严重外阴男性化的女童有早期手术指征。最佳手术时间为生后2-6个月，此时组织可型性较强，对患儿﹣心理创伤最小。出生后6-12个月，手术治疗面中部发育不良和颅缝早闭是最理想的年龄，可保证足够的脑发育空问。

PORD 是一种因 POR 基因突变引起的常染色体隐性遗传病，表现复杂多样，需结合激素特点、基因分析等进行诊断。对该病的基因型、酶活性及临床表型相关性研究有利于疾病诊疗。