易栓症系列2- 遗传性和获得性易栓症患者的血栓栓塞风险管理

（一）概述

静脉血栓栓塞性疾病(VTD)是一种由环境、临床和生物学危险因素相互作用而形成的多因素疾病。 Virchow三联征是描述静脉血栓栓塞发病机制的主要理论，提出静脉血栓栓塞的发生是由于：血流停滞、血管内皮损伤和血液成分的改变（即高凝）。

生物学上的易栓症（thrombophilia）是指存在一种或多种获得性或遗传的生物学危险因素，使患者易患静脉血栓栓塞症(VTE)。自从首次发现遗传性易栓症以来，学者们已经了解到不能孤立地解释遗传性易栓症。遗传性易栓症和其他遗传性及获得性危险因素之间的广泛相互作用是发展为VTE的综合性个体风险的重要决定因素。其中，存在或不存在短暂的诱发危险因素已被证明是VTE复发风险的最重要决定因素，通常比遗传性血栓形成患者具有更大的预后权重。因此，在评估VTE患者和决定是否需要长期抗凝治疗时，识别获得性的危险因素是至关重要的。

图2.Virchow 教授是19世纪德国学者，发现血管栓塞（Embolism）现象，创造新词血栓形成（Thrombosis）.人们根据其理论提出了 Virchow 三角的概念，即血栓形成三要素。

暂时性或可逆性获得性危险因素一般包括手术、创伤、制动、住院、留置导管和高雌激素水平。VTE发作时若存在这些因素，被称作 “诱发性（provoked）”VTE；无明显原因的称作“非诱发性（unprovoked）”VTE。原因不明、非手术引起和手术引起的VTE在1年的复发率约为10%、5%和1%。而此后的年复发率较低，分别为5%、2.5%和0.5%，基于此，美国胸科医师学会关于静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的治疗指南对于是否延长抗凝治疗决定给出一下建议：

1) 具有主要暂时性危险因素（例如手术、石膏）的患者：指南建议不要延长治疗时间，因为复发风险很低——5 年内复发风险约为 3%。

2) 具有轻微危险因素的患者（例如，雌激素治疗、卧床时间少于 3 天、长途汽车或飞机飞行后发生 VTE）：指南不推荐延长抗凝治疗。这些患者的复发风险约为 6%。

3) 对于具有持续危险因素的 DVT或无明显原因的 DVT，建议长期抗凝。延长抗凝治疗的基本原理是，大约 30% 的无诱因 DVT 患者会在 5 年内再次发生 VTE。

从指南中我们不难看出：抗凝持续时间依赖于有无诱发因素，而不是针对有无遗传性易栓症。因为尽管遗传性易栓症患者的VTE风险最高，但临床表型差异很大； 有些患者在年轻时就发展为严重或危及生命的VTE，而有些患者在一生中可能不会发展为VTE。

获得性易栓因素中要特别强调抗磷脂综合征（APLS），无诱因的VTE患者如果同时罹患抗磷脂综合征，则与复发风险增加相关，且可导致动脉血栓形成。 如果患者出现与APLS相关的动脉血栓形成，华法林将被强烈推荐作为一线治疗。目前尚缺乏数据支持DOACs在此类患者中的疗效。 虽然三阳性APLS患者被认为具有特别高的复发风险，但单阳性或双阳性患者中复发风险的证据较少。 尽管狼疮抗凝物（LA）持续阳性的存在被认为是复发风险的唯一最强标志，但有数据表明，单独存在IgM水平升高的患者可能比其他实验室特征更少血栓原形成，低风险APLS还是可以选择DOACS的。

动脉血栓形成和VTE有共同的危险因素，一级预防应侧重于生活方式的改变，如戒烟、保持健康体重、低胆固醇饮食和定期运动。

（二）因子V Leiden突变

因子V(FV)是一种促凝血因子，，当机体出现创伤或血栓形成倾向的情况下，FV在凝血酶原或活化凝血因子X (FXa)的作用下，转化成活化因子V（FVa），使得活化凝血酶原的产生速度大大提高，FVa与FXa等形成凝血酶原复合物，促进凝血。APC作为一种有效的天然抗凝血剂，可以降解FVa，减少凝血酶的产生。因子V Leiden基因（FVL）是凝血因子V基因点突变的结果（第1691位核苷酸由鸟嘌呤变为腺嘌呤），导致了单个氨基酸的变化（第506位氨基酸由谷氨酰胺替代精氨酸）；FVL突变导致FVa不易被裂解失活，FVa一方面能继续表达促凝活性，另一方面却对APC 的裂解作用大大降低，从而产生APC抵抗， APC 不能有效水解和灭活FVa和FⅦa，使得凝血酶生成增多，导致体内高凝状态，血栓形成风险增高。

FVL突变是一种常染色体显性疾病，在欧洲血统的人中是最常见的遗传性易栓症，在高加索人中的等位基因频率约为4-6%。但只有大约11%的受影响者会经历VTE；绝大多数携带一个突变副本的人在他们的一生中永远不会经历VTE，因此，没有迹象表明在普通人群中筛查FLV突变的必要性，它对VTE复发也没有任何重要的预测价值，因此也不足以影响常规抗凝持续时间的医疗决定。

凝血酶原G20210A突变是仅次于FVL的第二常见遗传性易栓症倾向，在高加索人中总患病率约为2%。病例对照研究的证据表明，杂合型凝血酶原G20210A突变个体发生VTE的风险增加了3至4倍，因此被认为是轻度血栓形成倾向。

FVL或PT20210A的纯合性明显远低于杂合性，约占VTE患者的1%。最近的研究证明纯合子FVL、复合杂合子FVL、PT20210A以及严重AT缺陷患者妊娠期VTE通常存在高风险(＞2-3%)。尽管纯合子患者发生VTE的风险增加，但VTE的绝对风险仍然非常低，在没有先前VTE或短暂风险因素的情况下，不建议常规抗凝。

（三）天然抗凝物质抗凝血酶（AT）、蛋白C(PC)和PS缺乏

天然抗凝物质AT、PC和PS的缺乏是由基因中大量不同突变引起的，导致合成减少（I型）或功能减少（II型）；致病突变多为杂合突变，纯合性极其罕见。

目前诊断通常借助于功能分析，值得注意的是，PS的正常范围比其他天然抗凝物质更宽，而且PS的功能分析存在技术特点，使其在建立遗传性PS缺乏的诊断方面不太可靠。 因此，游离PS抗原水平的测定是诊断PS缺陷的最佳方法。要注意的是，PC、PS和AT的功能水平可能受到某些临床因素的影响：急性血栓形成可能降低水平，肝素可能降低AT，服用口服避孕药和怀孕期间的妇女的PS水平大幅下降； 因此，在这些情况下对遗传性PS缺乏症的诊断需要慎重下结论。

AT是遗传性易栓症患者中最少见的，在普通人群中的患病率约为0.02-0.2%。AT缺乏症首次VTE发作的优势比(odds ratio；OR)最高，约为16。 【优势比（Odds Ratio，OR）又称机会比、比值比，在病例-对照研究中，优势比指病例组中暴露与非暴露人数的比值（a/b）和对照组中暴露与非暴露人数的比值（c/d）的比，得出OR=ad/bc，所以又称交叉乘积比，该值表示暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度）】。当一个年轻的病人首次不明原因发生的近端DVT或PE，不愿意接受长期抗凝治疗时，AT缺陷的存在就强烈支持他一定要接受无限期抗凝，尤其是存在明显的家族史的情况下。

PC和PS的缺乏的VTE的优势比分别约为7.5和5.4。 PC缺乏的患病率为0.2-0.4%，而PS缺乏的患病率估计为0.03-0.5%。 此外，在无诱因（unprovoked）VTE患者中，AT缺乏似乎具有更大的VTE复发风险，其比值比为3.6，而PC缺乏的比值比为2.9，PS缺乏的比值比没有明显增加。存在PS缺乏并一般不改变临床治疗决策（如疗程）。

参考文献：

Moran J, Bauer KA. Managing thromboembolic risk in patients with hereditary and acquired thrombophilias. Blood. 2020 Jan 30;135(5):344-350. doi: 10.1182/blood.2019000917.

Stevens S, Woller S, Kreuziger L, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. CHEST. 2021; 160(6): 2247-59;

Elena Campello,Paolo Prandoni. Evolving Knowledge on Primary and Secondary Prevention of Venous Thromboembolism in Carriers of Hereditary Thrombophilia: A Narrative Review.Semin Thromb Hemost. 2022 Sep 2. doi: 10.1055/s-0042-1753527.

Pabinger I, Thaler J. How I treat patients with hereditary antithrombin deficiency. Blood. 2019 Dec 26;134(26):2346-2353. doi: 10.1182/blood.2019002927.