发育迟缓伴自闭的8岁孩子感冒后能力倒退，居然是甲基丙二酸血症惹的祸！

近来朋友转介了一位特殊学校的小朋友就诊，家长描述孩子从小发育迟缓，1岁半会走，2岁会说，如今8岁了，只能说4-5个字的简单句，社交、学习和自理能力差，一直在社会机构和特殊学校训练，进步有限。一个月前感冒一次后出现走不稳、经常摔跤，进食吞咽不如以前，喜欢躺着、睡觉偏多。曾经查过头颅磁共振怀疑髓鞘化发育不良。想收住院再全面检查一下限于家长原因暂时拒绝，只好门诊检查，血常规生化全套乳酸和羟丁酸测定结果正常，视频脑电图少量癫痫样放电，没有发现跟肌阵挛、失张力和痉挛发作等导致跌倒发作的放电模式，磁共振片子改变似乎也没有疾病指向性。

到底是啥病？幸亏初诊时凭医生的第六感（潜意识里的经验和知识点）在生化检查里面增增选了同型半胱氨酸测定，好家伙！报告单里面的数值高达208umol/L(正常范围0-15)，当机立断做了血尿代谢筛查，正如所想，各项指标改变均支持“甲基丙二酸血症并高同型半胱氨酸血症”的诊断。接下来的诊疗方案一下变得明朗，基因诊断、启动治疗方案、监测代谢指标改变和症状改善情况、遗传咨询，一系列的系统化管理希望孩子能好起来。

病因和机制

甲基丙二酸血症是先天性代谢病中最常见类型，部分患儿合并高同型半胱氨酸血症。病因涉及多种基因突变，包括：MMACHC, MMADHC, LMBRD1, ABCD4或HCFC1，分别引起cblC , cblD, cblF, cblJ, 和cblX型临床表型。这些基因皆参与维生素B12的代谢。当这些基因发生突变时，会影响体内制造维生素B12的过程，导致腺苷钴胺素（AdoCbl）或甲基钴胺素（MeCbl）缺乏。若没有腺苷钴胺素（AdoCbl），则蛋白质和脂质无法正确地被分解，这种缺陷会导致有毒化合物质在身体内的器官和组织中累积，最后导致甲基丙二酸血症。若没有甲基钴胺素（MeCbl），高半胱胺酸无法转变成甲硫胺酸，最后高半胱胺酸就会在体内累积，而甲硫胺酸会耗尽。有些过量的高半胱胺酸会在尿液中排出，就变成高胱胺酸尿症（Homocystinuria）。

其它和维生素B12的制造有关的基因若发生突变，同样也会引起相关症状。若这些突变只影响腺苷钴胺素（AdoCbl）的产生，会造成甲基丙二酸血症；而只影响甲基钴胺素（MeCbl）的产生，则导致高同型半胱氨酸血症。

研究已发现MMACHC基因突变会阻碍腺苷钴胺素（AdoCbl）及甲基钴胺素（MeCbl）的产生，使这两种辅酶都缺乏，进而无法正常发挥作用，造成甲基丙二酸血症并高胱胺酸血症cblC型，会导致发育迟缓、眼睛缺陷、神经系统问题、血液中异常等临床症状。

甲基丙二酸血症并高胱胺酸血症通常为常染色体隐性遗传模式，通常父母均为无症状携带者，各自有一个突变基因，每次怀孕有25%机率子代成为隐性遗传疾病的患者。可以通过产前诊断确保再生育子代为正常儿童。需要注意的是，HCFC1 基因位于X染色体上，发生突变时会形成性染色体隐性遗传模式。因此，所有此病患儿基因诊断很重要，相关产前诊断问题务必咨询遗传专科。

临床表现

涉及多系统受累和年龄相关性症状。

婴儿期：喂食困难，皮肤苍白，肌张力低下、癫痫发作、小头、发育迟缓、智能障碍等神经系统表现。少见的症状为渐进式视网膜病变及巨母红血球性贫血，眼球转动异常。若症状恶化无进行治疗，病情可能危及生命。

青春期或成年后：会出现为精神行为、认知及个性异常，较少社交、出现幻觉或精神错乱等。可能会失去以前的精神和动作能力，导致于学校或工作表现下降、运动困难、记忆衰退、言语困难、智能下降或极度缺乏精神而昏睡。

治疗方法

此病需要长期治疗：注射维生素B12（羟钴胺），口服甜菜碱、叶酸或亚叶酸、左卡尼汀。同时应该重视神经功能发育监测，及早康复医学科协助提升功能水平。