抗肺纤维化的新药进展

抗肺纤维化的新药进展

上海市胸科医院 毛若琳、李锋

研究显示，特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）不进行治疗的话，中位生存期仅有2-3年，5年生存率低于30%，严重影响患者生活质量，明显增加家庭和社会经济负担。随着尼达尼布和吡非尼酮的相继上市，这两类药物能够一定程度上延缓肺纤维化进程的发展，既往被认为“不是癌症的癌症”的肺纤维化有了治疗的希望。而随着近年对肺纤维化机制的研究不断深入，越来越多的相关药物也在加紧研发中，本文对抗肺纤维化新药临床试验研究进展进行简要介绍。

1. GLPG1690

自霉素（Autotaxin，ATX），也称为外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（NPP2或ENPP2），具有将溶血磷脂酰胆碱转化为LPA的溶血磷脂酶D活性，是产生脂质信号分子溶血磷脂酸（LPA）的重要分泌酶。在IPF患者的肺组织、支气管肺泡灌洗液和呼出气中，已发现LPA水平存在明显升高。GLPG1690作为一种选择性的ATX抑制剂，被认为是IPF的新治疗靶点。

一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期研究（NCT02738801）在意大利、乌克兰和英国的17个中心进行。符合条件的患者年龄为40岁及以上，不吸烟，不服用吡非尼酮或尼达尼布，确诊为IPF。患者被随机分配为1:3，分别接受安慰剂或600 mg口服GLPG1690，每天一次，持续12周。主要结局为安全性（不良事件）、耐受性、药代动力学和药效学。肺活量测定作为次要结果进行评估。

在2016年3月24日至2017年5月2日期间，72例患者接受了筛查。23人被8个中心录取（6个在乌克兰，2个在英国）。最终20名患者完成了研究，安慰剂组5人，GLPG1690组15人。研究显示GLPG1690安全性、耐受性良好，药代动力学和药效学特征与之前在健康对照中显示的相似。血浆中LPA C18:2浓度持续降低。第12周时，与基线相比，GLPG1690组FVC的平均变化为25mL，安慰剂为-70 mL。研究结果支持进一步开发GLPG1690作为IPF的新疗法。

2. BMS-986020

溶血磷脂酸1（LPA1）受体具有介导成纤维细胞聚集、内皮细胞功能障碍的作用，BMS-986020是特异性LPA1受体抑制剂。

IM136003是一项2期、平行、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT01766817）。成人IPF患者 （FVC%pred 45%-90%，DLCO%pred 30%-80%）随机接受安慰剂或600 mg BMS-986020，每天一次（qd）或两次（bid），持续26周。在143例随机患者中，108例完成了26周给药期，35例患者过早停用。治疗组间患者基线特征相似，BMS-986020 bid治疗的患者与安慰剂相比，FVC的下降速度明显较慢（-0.042L vs. -0.134 L， P = 0.049）。而令人遗憾的是，在BMS-986020治疗组中均观察到与剂量相关的肝酶升高，由于3例胆囊炎病例在揭盲后被确定与BMS-986020相关，本研究提前终止。

3. Pamrevlumab（fg-3019）

结缔组织生长因子（CTGF）是一种在纤维化过程中起核心作用的分泌糖蛋白，Pamrevlumab是一种完全重组人抗CTGF单克隆抗体。

一项2期随机、双盲、安慰剂对照的PRAISE试验（NCT01890265）在7个国家（澳大利亚、保加利亚、加拿大、印度、新西兰、南非和美国）的39个医疗中心进行。入选特发性肺纤维化患者，FVC≥55%，随机1:1分配至Pamrevlumab 30 mg/kg或安慰剂两组，每3周静脉输注一次，持续48周（16次）。主要疗效结果是在48周时 FVC%pred较基线发生变化。第48周的疾病进展是一个关键的次要疗效转归，定义为FVC%pred下降≥10%，或死亡。在2013年8月17日至2017年7月21日期间，103名患者被随机分配，50名患者接受Pamrevlumab治疗，53名患者接受安慰剂治疗。在48周时，与基线相比， Pamrevlumab使FVC%pred下降率降低了60.3%（-2.9% vs. -7.2%，p=0.033）。第48周，Pamrevlumab组患者病情进展的比例低于安慰剂组（10.0% vs 31.4%， p=0.013）。Pamrevlumab耐受性良好，安全性与安慰剂相似。

Pamrevlumab目前处于3期开发阶段，多项临床研究（NCT03955146、NCT04419558）正在进行，有望成为一种新型、安全、有效的治疗特发性肺纤维化的药物。

4. PRM-151

PRM-151是一种新型研究性抗纤维化免疫调节剂，是重组人Pentraxin 2。Pentraxin-2具有调节天然免疫反应、抑制单核细胞分化为促成纤维细胞或纤维化发生表型及活化巨噬细胞亚群的功能，具有抑制纤维化及促进修复的双重作用。

一项2期、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT02550873），已在7个国家的18个地点完成。入组的IPF患者需满足年龄40-80岁，50%≤FVC%pred≤90%，FEV1/FVC＞70%，25%≤DLCO%pred≤90%，6分钟步行测试的距离≥150米。2015年8月至2017年5月，患者被随机分为重组人戊氨酯2组（n = 77），每4周静脉注射10 mg/kg，或安慰剂组（n = 39），持续24周，并按同期IPF治疗状态分层。117例随机患者中，111人（95.7%）完成了研究。从基线到第28周，接受重组人异丙肽2治疗患者的肺功能下降较慢，FVC%pred的最小二乘平均变化为-2.5，而安慰剂组为-4.8（P =0.001）。重组人异丙肽2组患者6分钟步行距离的变化为-0.5米，而安慰剂组患者的6分钟步行距离变化为-31.8米（P ＜0.001）。

目前该药物的多项3期临床试验正在进行（NCT04552899、NCT04594707等）。

5. 吸入型TD139

吸入TD139可以抑制支气管肺泡灌洗液巨噬细胞上Gal-3的表达，并以一致的方式减少与IPF进展相关的血浆生物标志物。

一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照、1/2a期研究（NCT02257177）在36名健康受试者和24名IPF患者中已完成，以评估吸入TD139的安全性、耐受性、药代动力学和药动力学。对6名健康受试者的6个剂量组（TD139:安慰剂=4:2）单剂量TD139 （0.15-50 mg）应用，和8名IPF患者的3个剂量组（TD139:安慰剂=5:3）每日一次剂量TD139 （0.3-10 mg） 应用，持续14天。结果显示与安慰剂相比，3mg和10mg剂量组肺泡巨噬细胞上的Gal-3表达降低，并表现出浓度依赖性抑制。肺中Gal-3表达的抑制与IPF病理相关的血浆生物标志物，如血小板衍生生长因子- bb、纤溶酶原激活物抑制剂-1、Gal-3、CCL18和YKL-40的减少相关，且是安全且耐受性良好的。但仍需更大规模试验以证明其有效性及安全性。

6. BI1015550

BI1015550是口服磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，具有抗纤维化和抗炎作用，目前关于其的临床研究（NCT05321069）正在进行，预计2024年末完成。

参与者被随机分为三组，其中两组患者服用不同剂量的BI1015550片，每日2次，安慰剂组每天服用两次安慰剂片。在两年半的参与期中，医生将定期检查参与者的肺功能和健康状况，注意任何不良影响。

7. N-乙酰半胱氨酸（NAC）

NAC是一种抗氧化药物，可以减轻氧化应激对机体造成的伤害，可以抑制TNF-α、IL-1等细胞因子的产生，对肺泡上皮具有一定保护作用，并能够减慢纤维化的进程。

尽管既往的临床试验结果显示在伴有轻中度肺功能损害的IPF患者中，NAC对保护肺功能没有明显的益处，但随着近年来精准医学和基因组学的兴起，一些特定IPF患者的NAC治疗结局受到关注。

一项关于NAC或安慰剂的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，正在约200名TOLLIP rs3750920 TT基因型IPF患者中进行，预计202年9月结束。 符合条件的受试者将按1:1的方式随机分为NAC或安慰剂，并按稳定的IPF治疗 （即筛查前至少服用吡非尼酮或尼达尼布6周）与无稳定治疗进行分层。受试者将口服600 mg NAC或匹配的安慰剂，每天服用三次，持续24个月。总的来说，NAC 对 IPF 的治疗可能性仍未完全明确。

抗肺纤维化药物的研究并非一帆风顺，多种曾备受期待的药物被证明无法应用于临床。如抗-αvβ6 IgG1单克隆抗体BG00011、IgG4抗体SAR156597及吸入型一氧化碳，均并未表现出在IPF治疗中的疗效。此外，对于合并硬皮病的肺纤维化患者，双重Src/Bcr-Abl抑制剂达沙替尼也并没有显著的临床疗效。

此外部分已上市多年的成熟药物，也被期待能够在肺纤维化治疗中发挥直接或间接作用。

如吸入型曲前列环素，一种人工合成的前列环素模拟物，主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。2期临床试验（NCT02630316）证实，高剂量吸入型曲前列环素在预防由ILD引起的PH患者的临床恶化和实现临床改善方面具有益处，目前多项3期临床试验（NCT04905693、NCT05255991、NCT04708782）正在进行。

目前并不能确定胃食管反流与IPF是否存在因果关系，但胃食管反流是IPF常见的共患病的情况依然引起了重视，且早期研究已经观察到 IPF 患者的抗酸治疗与生存期延长相关。一项关于经典质子泵抑制剂兰索拉唑的3期随机双盲多中心临床试验（NCT04965298）也正在进行中。

总的来说，抗肺纤维化药物治疗的研究仍然道阻且长，进展与挫折并存。期待能有更多的新药物尽快问世，为肺纤维化患者带来福音。