如何使用保肝药物？如何处理药物性肝损伤？

常常有慢性病患者或者家属问我：“医生，这种降压药、降糖药、降脂药……服用过久会不会对肝脏产生损害？”“经常服用中药对肝脏毒害作用大不大？”“我经常吃感冒药，会不会肝脏出现问题?”“如果肝脏出现问题，我们该如何使用保肝药物？”

俗话说：“是药三分毒”。任何具有毒副反应的中药或西药长期使用，无论其毒性大小，都有可能造成药物性肝损伤，从而引起肝脏细胞的损伤和坏死。众所周知，肝脏是药物或毒物代谢和解毒的重要器官，因此肝病合理用药应引起足够重视。

那么，保肝药该如何使用呢？我们应明确知道，保肝药并非保健品，对于保肝药的选择，不是“头痛医头，脚痛医脚”这么简单，这需要大量的医学专业知识支撑。因个体差异，每名患者都应根据自身病情谨遵医嘱进行选择，而非盲目跟随身边的人或者各种广告自行选择药物；其次，通过正规渠道购买保肝药也是十分重要的。

★首先我们应明确什么是药物性肝损伤？什么是保肝药？

（1）药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

（2）保肝药是能够改善受损害的肝细胞代谢、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能，达到改善肝脏病理、改善肝脏功能目的的药物。即通常所说的保护受损肝细胞的药物。引起肝细胞损伤的病因很多，在保肝治疗中，首先应去除病因，然后进行保肝治疗。

急性肝损伤常通过肝脏生化指标来确诊，包括 谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素和白蛋白等。DILI诊断的生化阈值包括达到以下标准之一：

• （１）ALT≥５×ULN；
• （２）ALP≥２×ULN （伴随谷氨酰转肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；
• （３）ALT≥３×ULN同时血清总胆红素（TBL）≥２×ULN。对药物治疗前肝脏生化就异常的患者，ULN以DILI发病前获得的平均基线值所替代。

★保肝药的分类

《肝脏炎症及其防治专家共识》中对临床中常用的抗炎保肝药物进行了明确分类：

（一）抗炎类药物

代表药物：异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊。

作用机制：可抑制炎症反应、兼具抗过敏、抑制钙离子内流等作用。

☆根据《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》（2016年版）推荐：

（1）对于DILI患者，建议在及时停用导致肝损伤药物的基础上，可选用甘草酸制剂保肝抗炎治疗。

（2）安全性及特殊人群用药：甘草酸制剂应用过程中应定期监测电解质、血糖和血压等不良反应。如果出现水钠潴留导致的水肿、高血压，可根据病情停药或改用其他护肝药物。无禁忌证的特殊患者包括幼儿、老年人等，在不适用或无其他治疗方法的情况下，在确保严密监测的前提下，可酌情使用甘草酸制剂以达到抗炎保肝目的。

（3）用药原则：

①甘草酸制剂是在病因治疗基础上的辅助治疗，只要存在肝脏炎症表现【即ALT、谷草转氨酶（AST）异常】即可应用。

②鉴于甘草酸制剂品种繁多、剂型各异，具体应用的剂量和用法应以各自药物说明书标注为准。

③根据不同肝病的特点，应用疗程可长可短，具体停药标准建议以肝脏炎症消失，即ALT、AST恢复正常，再巩固应用4～12周并逐渐减量为妥。

④对于DILI，参照我国首部DILI诊治指南和专家意见，原则上不主张预防用药。

☆根据《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。

（二）肝细胞膜修复保护剂

代表药物：多烯磷脂酰胆碱（PPC）。

作用机制：促进肝细胞的再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式、减少氧化应激与脂质过氧化、抑制肝细胞凋亡、降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等功能。

☆根据《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》（2017版）推荐：

• （1）对于中重度DILI患者，肝功能受损持续进展，在及时停用可疑药物的基础上，可选用 PPC辅助治疗。
• （2）安全性及特殊人群用药：老年脂肪肝患者，可应用PPC进行保肝治疗，改善肝脏生化指标。在常规药物治疗妊娠期肝内胆汁淤积症基础上，可加用PPC，以进一步改善患者生化指标。PPC可用于治疗妊娠期合并肝酶异常。PPC注射液因溶剂中含有苯甲醇，不建议用于妊娠妇女。
• （3）用药原则：治疗不同原因肝病时，PPC应用疗程不同，在满足基本的停药标准（肝脏炎症消失，即ALT、 AST、GGT恢复正常水平）基础上可适当延长疗程，比如用于非酒精性脂肪肝时可长期应用。

（三）解毒类药物

代表药物：谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普罗宁等。

作用机制：可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复。

☆根据《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：对成人药物性急性肝衰竭（ALF）和亚急性肝衰竭（SALF）早期，建议尽早选用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150 mg/(kg·d)给药，疗程至少3d。对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。

（四）抗氧化类药物

代表药物：水飞蓟素类和双环醇。

作用机制：水飞蓟素具有抗氧化、抗炎、抗纤维化及降脂作用。双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用机制。临床可快速降低 ALT､AST，尤其是 ALT。

☆根据《水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识》（2016年版）推荐：

（1）对药物所致的药物性肝损伤，尤其是毒蕈中毒所致肝损伤，应用水飞蓟制剂治疗，可恢复异常的肝功能指标，且服用方便，安全性好。预防性应用水飞蓟制剂，可减少抗结核药物所致药物性肝损害的发生率，降低治疗药物的停药率，有助于保障原发病治疗的顺利进行。

（2）研究展望：随着对水飞蓟宾的药理活性研究的深入，水飞蓟宾在降血脂、抗血小板聚集、抗肿瘤以及治疗糖尿病并发症方面显示出较好的疗效，但尚需进行符合循证医学原则的临床试验来证实其疗效。

（五）利胆类药物

代表药物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脱氧胆酸（UDCA）。

作用机制：SAMe 有助于肝细胞恢复功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用，多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用 SAMe｡UDCA 可改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用。

☆根据《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》（2015年版）推荐：

(1) SAMe可用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）引起的肝内胆汁淤积症（IHC），临床推荐剂量为0.5～1.0g/d，肌肉或静脉注射，病情稳定及控制后可以改为片剂进行维持巩固治疗。

(2) UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)有疗效。也可用于其他胆汁淤积性疾病，如妊娠期肝内胆汁淤积、囊性纤维化、肝移植后胆汁淤积、药物性胆汁淤积、Byler病和Alagille综合征等。

★临床上治疗DILI，该如何合理使用保肝药？

DILI 的基本治疗原则是：

（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。多数情况下血清ALT或AST升高≥3ULN 而无症状者并非立即停药的指征；但出现总胆红素（TBil）和/或国际标准化比值（INR）升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发ALF/SALF的危险。

（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：① 血清ALT或AST＞8ULN；② ALT或AST＞5ULN，持续2周；③ ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN 或INR＞1.5；④ ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。

（3）根据 DILI 的临床类型选用适当的药物治疗。《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用UDCA或SAMe，但均有待高级别的循证医学证据支持。

（4）ALF/SALF 等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

另外，目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生。但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损并给予合理的治疗。

药物性肝损伤（DILI，药物性肝病）如何选用抗炎保肝药物？

DILI是由化学药物、生物制剂等诱发的肝损伤，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，其中对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。

DILI根据病程不同，可分为急性DILI（6个月内，绝大多数）和慢性DILI；根据发病机制不同，可分为固有型DILI和特异质型DILI；根据受损靶细胞不同，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。

轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素，炎症较重者可试用双环醇及甘草酸制剂如甘草酸二铵、甘草酸单铵。异甘草酸镁推荐用于ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。

胆汁淤积型DILI可选用UDCA、奥贝胆酸（OCA）、SAMe、茴三硫、门冬氨酸钾镁、GSH等。NAC可用于对乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治疗。

此外，甘草酸类制剂如异甘草酸镁联合GSH能快速降低血液病者化疗后肝损伤的转氨酶如ALT、AST。