纯红细胞再生障碍性贫血

【概述】

纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia，PRCA) 简称纯红再障，系骨髓红细胞系列选择性再生障碍所致的一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓中红系前体细胞显著减低或缺如为特征一组少见的综合征。国内文献报告已超过100例。其特征为红细胞生成减少、网织红细胞减少、正常细胞性贫血和红细胞前体消失。发病机制多数与自身免疫有关。临床上可分为先天性PRCA（Diamond-Blackfan贫血，DBA）和获得性PRCA两大类。获得性PRCA主要是由于药物、病毒、抗体或免疫细胞等直接或间接攻击红系祖细胞、红细胞生成素（EPO）、EPO受体等，抑制红系增殖和分化成熟，最终导致发病。获得性又可按病因分为原发性和继发性，按病程分为急性和慢性两型。

【病因】

PRCA主要指获得性疾病，但其中DiamondBlackfan贫血(DBA)是一种罕见的遗传性疾病。感染获得性PRCA，由B19细小病毒介导的短暂性再生危机(transient aplastic crisis，TAC)，见于免疫缺陷(如AIDS)或遗传性溶血性贫血伴骨髓红系增生。但在B19细小病毒阴性的病例中，尚未确认的病毒感染的致病作用。对于免疫缺陷的PRCA病例，除了EB病毒和巨细胞病毒(CMV)感染可能有关，具体的因素仍不明确。

大多数获得性PRCA，尤其是成人，都是特发性的，由未知因素触发的T细胞介导的一种过程。针对自身免疫和潜在病原体产生的抗体，必须识别出仅局限于早期红细胞前体且成熟红细胞中缺失的抗原，所以不会出现溶血。一种罕见的获得性PRCA与EPO的使用有关，研究表明与预充注射器的不合规使用有关。其他药物(如二苯基海因、利福平)引发PRCA，由IgG介导或半抗原介导触发，或直接抑制红细胞生成。PRCA可能与疾病相关，包括T细胞大颗粒淋巴细胞白血病(large granular lymphocyte leukemia，LGL)、胸腺瘤和Good综合征(即低球蛋白血症和胸腺瘤)(图一)。

Figure 1. Common PRCA-associated disorders.

【发病机制】

特发性PRCA对T细胞靶向免疫抑制的敏感性表明了这是一种自我反应性T细胞介导的机制，抗体和T淋巴细胞都可能抑制红细胞生成。

大多数获得性PRCA病例是特发性的，可能是由于细胞毒性T细胞介导的早期红系前体的破坏，细胞毒性的主要效应机制是由T细胞受体(TCR)介导的。在15%-20%的PRCA患者中观察到T-LGL，一种细胞毒性T淋巴细胞(f cytotoxic T lymphocytes，CTLs)的克隆增殖。据推测，这种克隆过程是对最初生理性多克隆反应产生的红细胞前体上免疫优势抗原肽高度特异性识别的结果。相应的刺激可能包括分子模拟导致耐受的破坏，免疫反应导致交叉反应的TCR识别(图2)。少数克隆性CTL扩增也与γ/δT细胞的增殖有关。这些γ/δT淋巴细胞缺乏HLA I类限制，使用杀伤细胞抑制受体发挥细胞毒活性。针对γ/δLGL病例中红系祖细胞的靶向作用，反映了红系祖细胞HLA I类抗原的生理性下调。

PRCA与低球蛋白血症关联，低球蛋白血症合并胸腺瘤(Good综合征)或无胸腺瘤(常见可变免疫缺陷common variable immunodefificiency，CVID)。后一种现象意味着，抗体反应或TCR识别能力的丧失可能导致超调CTL反应，这种超调CTL反应与红细胞前体发生交叉反应。或者，低球蛋白血症患者的体液反应缺乏可能导致病毒持久存在或无法清除感染源，无论是直接毒性还是诱导交叉反应性多克隆T细胞反应。在B细胞淋巴增生性疾病中发现的PRCA病例，可能确实是由于疾病本身或医源性低球蛋白血症所致。胸腺瘤与PRCA关联的发病机制尚不明确，可能是自身免疫克隆的错误消除或其他免疫耐受机制的改变有关。

对于ABO-不相容异基因造血干细胞移植(allo-SCT)中出现的PRCA，在A、B或AB型供给O型中最为常见，频率约7%-29%。受者抗体的持续存在是红细胞恢复延迟的原因。这种类型的PRCA通常具有自限性，并通过输血支持来管理，少见情况可能会持续6个月以上，需要特殊治疗。

Figure 2. Pathogenesis of PRCA.

PRCA 的异常只限于红系，如若伴有其它系异常通常是由于共存其它疾病。

PRCA 分类 表 1 纯红细胞再生障碍性贫血分类

表 1 总结了 PRCA 分类。

先天性 PRCA 的代表是 Diamond-Blackfan 贫血（DBA），常伴有体格上异常，是核糖体蛋白基因突变所致。美国的 Means 教授在 BLOOD 杂志上发表文章主要论述获得性 PRCA，原发性获得性 PRCA 是一种自身免疫性疾病，由免疫机制异常导致红系分化障碍，可由自身抗体介导，也可由其它免疫学过程介导。如果由自身抗体介导，可靶向红系前体细胞的任一阶段。

原发性获得性骨髓增生异常 PRCA 是骨髓增生异常综合征的少见表现，形态学特征是红系增生减低，病理生理学上不同于本文描述的其它类型 PRCA；儿童期短暂红系原始细胞减少是原发性获得性 PRCA 的少见自限性变体，发生于 3 月-4 岁儿童，虽然也有家族性病例报道，但看起来多数病例是自身免疫性疾病。

继发性获得性 PRCA 可能与如下疾病有关，包括自身免疫/胶原血管性疾病、淋巴增殖性疾病（特别是慢性淋巴细胞白血病）、感染（特别是 B19 细小病毒感染）、怀孕、造血系统恶性疾病、非造血系统肿瘤、药物和毒性物质等。

继发性获得性 PRCA 的机制多为免疫性的，但并非全部为抗体介导，这在自身免疫/胶原血管性疾病相关的 PRCA 中尤为突出。一些发生 PRCA 较少的疾病，特别是非淋巴增殖性造血系统恶性肿瘤中，如慢性髓系白血病或非胸腺瘤的实体瘤中，PRCA 的临床经过与诱发疾病并不吻合，提示可能只是偶然巧合。

继发性 PRCA 的特殊综合征

1. B19 细小病毒相关 PRCA

人类 B19 细小病毒与再障危象有关，可见于慢性溶血患者，如镰状细胞贫血。B19 细小病毒可引起免疫功能受抑患者发生慢性 PRCA，病毒通过红细胞表面 P 抗原直接感染人红细胞前体，如果红细胞前体不表达 P 抗原则对 B19 细小病毒感染有抵抗作用。

2. 重组人促红素诱导的抗体介导的 PRCA

针对促红素（EPO）的抗体可引起原发性自身免疫性 PRCA，比较少见。上世纪 90 年代起，肾功不全患者使用重组人 EPO 治疗后发生与抗 EPO 抗体有关的 PRCA 开始有报道，发病患者主要与皮下使用 EPO 有关，超过 90% 的病例与某种 EPO 产品有关。流行病学研究显示预充注射器的橡胶塞滤液、特别是某些 EPO 配方中的稳定剂可能对诱发 PRCA 有辅助作用。上述可疑因素解决后，新发病例较少出现。

3. 胸腺瘤相关 PRCA

胸腺瘤与继发 PRCA 关系密切，曾经认为胸腺瘤与 50% 的 PRCA 相关，PRCA 可能先于胸腺瘤诊断或发生于胸腺瘤切除后。最近研究显示 PRCA 在胸腺瘤患者中不足 5%， PRCA 患者出现胸腺瘤的频度为 7%～10% 。

4. 淋巴增殖性疾病相关 PRCA

淋巴增殖性疾病中与 PRCA 关系最密切的是慢性淋巴细胞白血病和大颗粒淋巴细胞白血病（LGL），其它疾病如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及华氏巨球蛋白血症也与 PRCA 有关，具体见表 1。许多小型研究提示原发性获得性 PRCA 中，克隆性 T 细胞疾病频度增加，此时 PRCA 由免疫介导，但多为非抗体介导。

5. 药物和化学物质相关 PRCA

至少 50 种药物和化学物质与 PRCA 有关，包括许多可疑的具有血液毒性的药物，如苯妥英、咪唑硫嘌呤和异烟肼。表 2 列举了几种与 PRCA 有关药物，相关机制研究并不多。与苯妥英和利福平有关的 PRCA，与 IgG 介导的抑制红细胞生成有关。很多可能与 PRCA 有关的化学物质并未出现在表 2，如苯、醋甲唑胺、氟脘、磺胺噻唑、鲁米娜、甲砜霉素和甲苯磺丁脲等。

表 2 与 PRCA 有关的药物

阿仑单抗 别嘌呤醇 氨苄青霉素 咪唑硫嘌呤 卡马西平 头孢菌素

克拉屈滨 氯磺丙脲 氯喹 氯吡格雷 氨苯砜/乙嘧啶 苯妥英

Epo 雌激素 非诺洛芬 氟达拉滨 干扰素 异烟肼 拉米夫定

亮丙瑞林 利奈唑胺 米卡芬净 麦考芬酸酯 D-青霉胺 保泰松

普鲁卡因 病毒唑 利福平 柳氮磺胺吡啶 舒林酸 他克莫司

复方磺胺甲恶唑 丙戊酸 齐多夫定

6. ABO 不相容干细胞移植相关 PRCA

ABO 不相容骨髓或干细胞移植后的 PRCA 很常见，多发生于 A 型供者和 O 型受者之间。最近报道发生率为 7.5%，此种 PRCA 经过一段时间输血支持治疗后，很大部分可自行缓解，不过有 30%～40% 的患者发展为慢性 PRCA，需要进一步治疗。

【临床表现】

本症共同的临床表现是有进行性严重贫血，呈正常红细胞性或轻度大红细胞性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，周围血白细胞和血小板数正常或接近正常；骨髓有核细胞并不减少，粒细胞和巨核细胞系列增生正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至完全缺乏。个别病倒可见幼红细胞系列成熟停顿于早期阶段，出现原红细胞小簇且伴巨幼样变，但缺乏较成熟的幼红细胞。铁动力学测定，显示其本质是红细胞生成障碍。

（一）无先天性纯红再障（diamond-blackfan 贫血）

90%于初生到1岁内起病，罕有2岁以后发病者，遗传规律尚不清，有家族性。患儿生长发育迟缓，少数也有轻度先天性畸形，如拇指畸形，和Fanconi贫血不同很少伴发恶性疾病。患者红系祖细胞不但数量缺乏，并且质有异常。HbF增多，胎儿膜抗原i持续存在，嘌呤解救途径酶活性增高，说明核酸合成有缺陷。患者淋巴细胞在体外可抑制正常红系祖细胞的生长。20%病例可自发缓解，60%患者对肾上腺皮质激素有效，无效者亦可做骨髓移植。

（二）急性获得性纯红再障

在慢性溶血性贫血的病程中发生病毒感染，特别是人类微小病毒（parvovirus）B19感染，可选择抑制红系祖细胞，发生急性纯红再障，又称溶血性贫血的再生障碍性危象；某些病例在病毒感染后发生造血功能暂时停顿，导致全血细胞减少，骨髓中出现巨原红细胞，又称急性造血停滞。急性纯红再障也可发生在1～4岁小儿，数周后自愈，并无感染因素，称儿童暂时性幼红细胞减少症。急性纯红再障尚见于病毒性肝炎和某些药物诱发，如苯妥因、硫唑嘌呤、氯霉素、异烟肼和普鲁卡因胺等，停药后大多数病例会完全恢复。

（三）慢性获得性纯红再障

主要见于成人。50%患者伴有胸腺瘤，仅5%胸腺瘤患者有纯红再障；这些胸腺瘤多数系良性，70%为纺锤细胞型，少数为恶性；女性多见（女：男为3～4.5∶1）。少数尚可继发于某些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎，及某些肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴病、免疫母细胞淋巴结病、胆道腺癌、甲状腺癌、支气管肺癌及乳腺癌等。原因不明者称原发性获得性纯红再障，系多种免疫机制引起幼红细胞生成抑制，患者血清中存在抗幼红细胞抗体，抗红细胞生成素抗体或具有抑制性T淋巴细胞等。患者常伴有多种免疫学异常如免疫球蛋白增高或降低、单株免疫球蛋白及血清多种抗体阳性，如冷凝集素、冷溶血素、嗜异抗体、抗核抗体等。抗人球蛋白试验等阳性。个别患者可伴多种内分泌腺功能减低。不伴胸腺瘤的纯红再障多见于男性（男∶女为：2∶1）。

【实验室检查】

1.外周血计数

PRCA 中的红细胞是正细胞、正色素，绝对网织红细胞计数低于 10000/mL（比例 1%），许多病例中更低，当较高网织红细胞水平时诊断 PRCA 需谨慎。通常白细胞计数、白细胞分类和血小板计数正常。如果同时存在炎症，可能白细胞会有所减少，或有轻度血小板计数异常，也可以有轻度淋巴细胞增加。

2.骨髓形态学

诊断 PRCA 需要骨髓检查，原发获得性（自身免疫）PRCA 的骨髓增生程度、髓系和巨核细胞成熟情况正常。诊断 PRCA 时要有原始红细胞缺乏（正常时 1%），有时可看到早幼红细胞和/胞浆嗜碱原始红细胞，但分类计数不应超过 5%。大的早幼红细胞且有胞浆空泡和伪足时提示 B19 细小病毒感染，但不具有诊断作用（图 1）。淋巴细胞、浆细胞、淋巴细胞聚集可能会有轻度增多，这种现象反应的是免疫/炎症活化。铁染色通常正常。因为缺少红细胞前体，环形铁幼粒细胞很难见到，如果存在，提示骨髓增生异常综合征。

3.细胞免疫/细胞遗传学

与全血细胞减少一样，应当留取骨髓标本进行相关检查，包括细胞免疫、细胞遗传学和 T 细胞受体克隆性分析。特征性的 PRCA 异常细胞遗传学提示为骨髓增生异常的 PRCA 变体。如果淋巴细胞和浆细胞增加，作为获得性免疫性 PRCA，它们应当是多克隆的，如果存在克隆性淋巴细胞，提示 PRCA 继发于某种淋巴增殖性疾病。T 细胞受体基因重排检查应当常规进行。

图 1 HIV 患者诊断 PRCA，与 B19 细小病毒感染相关，涂片正中是巨大的早幼红细胞

4.检测细小病毒

所有骨髓诊断 PRCA 的病例都应进行 B19 细小病毒检测，方法为外周血 PCR 检测。

5.影像学检查

成人 PRCA 患者、无细小病毒感染证据或继发 PRCA 证据时，应进行胸部 CT 检查以排除胸腺瘤，后者是治疗的适应症。

【诊断依据】

PRCA诊断的先决条件：除先天性BM外，在血常规其他项目正常的情况下，严重的网织细胞减少(＜10000/mL）(表1)，排除其他原因(代谢性疾病、全身性疾病)引发的正细胞、正色素性贫血。骨髓片：红细胞发育不全(红系占总细胞数＜1%-5%，髓系:红细胞比率增加)，其他谱系形态正常和成熟；通常红细胞分化完全停止，所有的红系祖细胞都不存在。EPO水平通常很高或非常高。应排除活动性病毒感染。此外，可能有低球蛋白血症或意义不明的偶发单克隆丙种球蛋白病或慢性淋巴细胞白血病，这并不排除PRCA诊断。

分子学诊断

在PRCA中，BM多为正常细胞和细胞遗传学正常。骨髓瘤典型分子突变检测结果通常为阴性。根据检测基因数量和类型(特别是包含BM失活基因)，突变频率可能高达53%，特别是STAT3突变(如Y640F, D661Y, D661V, N647I)。可出现典型的LGL，包括多克隆T细胞浸润或存在实际的LGL诊断。

鉴别诊断

在骨髓增生异常综合征(MDS)的一些病例中，也偶尔会发现红细胞发育不全，但残留的红细胞和其他谱系一样，通常也是发育不良的。营养不良，红细胞发育不全可能在铜缺乏或罕见维生素缺乏的表现。铜缺乏可能与血小板计数正常的中性粒细胞减少症和红细胞生成障碍有关。某些形态学特征，如髓系和红系前体细胞空泡化和偶见的环状铁母细胞，可能为特定病因提供线索(如低血瘀)。

其他检查

在TAC病例中，会出现巨大原母细胞和细小病毒B19 PCR阳性。血清学:B19细小病毒IgG阳性可排除TAC，因为体液免疫具有保护作用，单独IgM阳性可能提示早期感染。免疫缺陷检测(HIV, CVID)，如果病情严重，可能会使血清学诊断缺乏信息。检测血红蛋白病或自身抗体引起的溶血性贫血或先天性溶血性贫血。除外肾功能衰竭、髓系肿瘤和再障。一旦PRCA确诊，需要检测存在LGL(流式细胞术、细胞受体重排、LGL形态学)。胸部CT排除胸腺瘤,免疫球蛋白水平。排除DBA的可能性，特别是对于发病年龄较轻和大细胞增多的病例中，输血前记录的红细胞腺苷脱氨酶水平升高，进一步的DBA基因基因检测以证实这一诊断。

【诊断标准】

为进一步提高我国 PRCA的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组于近期在《中华血液学杂志》上发布了获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识（2020年版）。

国内获得性PRCA诊断标准：

1．临床表现

（1）有贫血症状和体征，如心悸、气短、面色苍白等；

（2）无出血及发热；

（3）无肝脾肿大。

2．实验室检查

（1）血常规：血红蛋白水平低于正常值（男性＜120 g/L，女性＜110 g/L）；网织红细胞百分比＜1%，网织红细胞绝对值＜10×109/L；白细胞计数及血小板计数均在正常范围内（少数患者可有轻度的白细胞或血小板减少）；白细胞分类正常，红细胞及血小板形态正常。

（2）血细胞比容较正常减少。

（3）红细胞平均体积（MCV）、红细胞平均血红蛋白量（MCH）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）在正常范围内。

（4）骨髓象：骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。有核红细胞比例＜5%，粒系及巨核系的各阶段在正常范围内。红系严重减少时，粒系的百分比相对增加，但各阶段比例正常。个别患者的巨核细胞可以增多，三系细胞无病态造血，罕有遗传学异常，无髓外造血。

（5）Coombs试验阴性，无阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）克隆。血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。部分患者IgG增加。

3．其他

部分患者有胸腺瘤。有些继发患者发病前有氯霉素或苯等接触史，有的患者合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）或其他血液病（如慢性淋巴细胞白血病）。

【治疗】

1. 一般治疗：

与胸腺瘤、B19 细小病毒、ABO 不相容干细胞移植、EPO 诱导抗体介导或怀孕相关的 PRCA 将在下文详述。

DBA 应给予糖皮质激素治疗，通常是强的松，造血干细胞移植可用于激素治疗无反应患者；骨髓增生异常原发 PRCA 应按照骨髓增生异常综合征治疗；如果患者正在使用与 PRCA 有关药物，应考虑实验性停用药物；如果存在与 PRCA 相关的感染性疾病，应给予相关治疗；如果是慢性淋巴细胞白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤或是其它淋巴增殖性疾病引起的 PRCA，就应治疗这些疾病。

对于原发性获得性自身免疫 PRCA、LGL 相关 PRCA、实体瘤相关 PRCA 或是对其它治疗疗效欠佳的继发性 PRCA，应给予免疫抑制治疗。通常继发于自身免疫/胶原血管性疾病的 PRCA 对相关疾病的治疗有反应，临床实践中这类疾病的治疗通常是免疫抑制治疗，治疗目标是获得正常的血红蛋白，无需输血，部分缓解是无需输血，血红蛋白虽未达正常但可接受。

2. 免疫抑制/免疫调节：

（1）环孢素A（CsA）：

环孢素A（CsA）目前被认为是获得性PRCA的一线治疗，有效率为65%~87%。CsA可使疾病达到缓解，减少成分血输注（降低铁过载、溶血、输血相关感染的发生率），减少复发，延长无病生存期，且未见有其加速疾病向恶性血液病转化的报道。最新研究表明，CsA或CsA联合糖皮质激素（CS）一线治疗原发性PRCA和大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）相关PRCA的总有效率（ORR）分别为84%和55%。联合用药可以更快获得疗效，但并不能提高ORR，且治疗相关不良反应的发生率可能有所增加。由于CsA存在肾毒性，故用时应监测血药浓度和肾功能，剂量原则应个体化。CsA推荐用量为3~5 mg·kg-1·d-1，有效血药浓度为150~250 μg/L，至血象正常后开始缓慢减量。

（2）糖皮质激素（CS）：

糖皮质激素（CS）是治疗获得性PRCA的经典药物，特别是对于年轻患者，可与CsA合用。其有效率为30%~62%，常用剂量为泼尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1，至血细胞比容达到35%后逐渐减量至停用。单用CS治疗，大约40%的患者4周见效，80%的患者在停药24个月内复发，但多数复发患者再次应用CS治疗仍然有效。单用CS治疗的获得性PRCA中位生存期为14年。该药常见的不良反应包括：感染、高血糖、骨质疏松、消化道出血、肌病。

（3）环磷酰胺（CTX）：

环磷酰胺（CTX）为细胞毒性药物，用于CsA禁忌或无效、继发于LGLL的PRCA患者，单用有效率为7%~20%，一般与CS联用。推荐用法为：在白细胞、血小板允许的情况下，给予CTX 50 mg/d口服，观察无明显不良反应后，逐渐加量（每周加50 mg）至150 mg/d，持续应用至起效或骨髓抑制发生。起效后开始减量，至血细胞比容恢复正常后3~4个月停用。其常见的不良反应包括骨髓抑制、脱发、消化道症状、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能损害、第二肿瘤。

（4）甲氨蝶呤（MTX）：

甲氨蝶呤（MTX）为抗叶酸类代谢药，可选择性作用于增殖细胞，阻止免疫母细胞分裂增殖。LGLL相关PRCA可选用MTX治疗，联合CS起效更快，推荐剂量为每周10 mg/m2。其有效率为20%~90%，中位有效时间为2~3个月，主要不良反应为肝损害、口腔溃疡、胃肠道反应。

（5）西罗莫司（sirolimus）：

西罗莫司是一类大环内酯类抗生素，与他克莫司（FK506）有着相似的结构。其最先应用于器官移植后免疫排斥反应的预防和治疗，随后逐渐被引入自身免疫疾病免疫抑制治疗中。该药主要通过抑制mTOR通路发挥对T、B细胞及其他免疫细胞的抑制作用。个案报道提示将西罗莫司应用于难治/复发PRCA可取得不错的疗效。在一项单中心、前瞻性研究中，西罗莫司治疗难治/复发PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全缓解率。推荐剂量为1~3 mg/d，建议起始剂量为1 mg/d，根据血药浓度调整剂量，维持血药浓度5~10 μg/L，中位起效时间为4个月，早期停药与复发相关。该药的主要不良反应有感染，轻度口腔黏膜炎，窦性心动过速，肌酐、转氨酶、甘油三酯、胆固醇升高及血小板减少。

（6）阿伦单抗（alemtuzumab）：

CD52广泛表达于T、B细胞表面，阿伦单抗为CD52单抗，其与CD52结合，触发一系列由抗体及补体介导的淋巴细胞毒性反应，导致淋巴细胞死亡。其在复发LLGL相关PRCA中，可取得75%的有效率，对于复发的原发性PRCA也有一定疗效（约为20%）。据报道，阿伦单抗的使用剂量为每周10 mg，连用4~6周（第一周3 mg，试验性用药）。该药会造成骨髓抑制，导致感染风险增加，其中包括巨细胞病毒感染和再活化。因此在治疗同时应注意预防感染，密切监测感染情况。

（7）静注人免疫球蛋白：

静注人免疫球蛋白有免疫调节、中和抗体、抗感染的功效，可用于HIV、细小病毒B19等病毒感染后的继发PRCA患者及合并低免疫球蛋白血症的PRCA患者。大剂量静注人免疫球蛋白冲击治疗可取得较好的疗效，用法为静脉滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d，大多需要反复多疗程输注直至病毒清除。

（8）其他免疫抑制剂治疗：

CS或CsA治疗无效或不耐受的患者，可考虑硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗，据报道部分患者有效。对于合并淋巴系统增殖性疾病的PRCA，利妥昔单抗、硼替佐米也可作为选择之一，目前尚缺乏循证医学证据。

表 3 列出了 4 项评估免疫抑制治疗研究的数据，总体说来使用免疫抑制药物持续治疗，可使大约 2/3 的 PRCA 患者缓解。传统的免疫抑制治疗是先使用口服糖皮质激素，多为强的松，剂量与免疫性血小板减少性紫癜相似（1 mg/kg），大约有 40% 的缓解率。治疗缓解后强的松逐渐减量，如果未获缓解强的松可减量后与其它药物联合治疗。

表 3 PRCA 对免疫抑制治疗的反应

治疗药物 患者（有反应/总人数） 反应率

糖皮质激素 50/128 39%

细胞毒药物 46/113 41%

环孢素 A 37/48 77%

ATG 10/19 53%

多药联合 91/133 68%

最有效的免疫抑制药物是环孢素 A，总的反应率超过 75%，而且其中很多患者是其它治疗方法失败后才使用环孢素 A 治疗的。环孢素 A 是 PRCA 治疗的一种选择，可用作激素后的二线治疗，开始剂量为 6 mg/kg/日，有时可与 30 mg/日的强的松合用，环孢素 A 谷水平应当在 150～250 ng/mL，应监测肝肾功能，血红蛋白浓度正常后，环孢素 A 应缓慢减量，可能还需要维持治疗。

细胞毒药物如咪唑硫嘌呤或环磷酰胺（通常与口服激素联合）可用于激素或环孢素 A 无反应患者，反应率约为 40%；他克莫司对 PRCA 也有效，可替代环孢素 A，但有报道认为其可导致 PRCA；利妥昔单抗对原发性自身免疫性 PRCA 有效，但主要用于继发于淋巴增殖性疾病引起的 PRCA；抗胸腺细胞球蛋白（ATG），采用与治疗再障同样剂量，可使 50% 原发性自身免疫性 PRCA 获得缓解。

原发难治性 PRCA 的治疗反应率相对较低，可用的药物包括静脉丙种球蛋白、血浆置换、脾切除和骨髓移植。日本曾长期随访免疫抑制治疗的 PRCA 患者，原发性自身免疫性 PRCA 中位生存不足 250 个月，与 LGL 或胸腺瘤相关 PRCA，中位生存分别为 147.8 和 142.1 个月份，死亡主要原因是感染和器官功能衰竭。预测死亡的因子是 PRCA 难治或复发。

3. 治疗 B19 细小病毒相关 PRCA：

每个诊断 PRCA 的患者都应检测 B19 细小病毒，一旦发现 B19 细小病毒感染证据就应给予静脉丙种球蛋白治疗，该治疗高度特异有效。静脉丙种球蛋白的疗程与免疫性血小板减少性紫癜相似，2 g/kg，分作 5 天应用。有研究显示第一疗程丙种球蛋白治疗后 93% 的患者缓解，但大约 1/3 会复发，中位复发时间 4.3 个月。

4. 治疗胸腺瘤相关 PRCA：

如果 PRCA 患者同时存在胸腺瘤，通常需要切除。早期研究报道，不足 1/3 的患者出现复发，血红蛋白可能不能完全恢复正常，复发很常见。此外 PRCA 可能在胸腺瘤切除后才出现，这一点使人们质疑胸腺切除的作用，需要进一步研究。

5. ABO 不相容造血干细胞移植后的 PRCA：

ABO 血型不相容造血干细胞移植可产生血凝素，针对供者红细胞和红细胞前体，导致 PRCA。发生自发缓解的频度很高，但可能需要输血支持。如果移植后血凝素持续存在超过 2 个月，自然缓解的可能性很低。减少这个问题的方法包括调整免疫抑制方案、供者白细胞输注、血浆置换和利妥昔单抗治疗。

6. rhEpo-诱导的抗体介导的 PRCA：

识别了诱发抗 EPO 抗体发生的风险因素并予以改善后，大大降低了 PRCA 的发生率。对已出现 PRCA 的患者应给予环孢素 A 治疗（±强的松）作为首选，还可考虑肾移植。对不再能检测到 EPO 抗体的患者重新启动 EPO 治疗已有成功报道，但极具危险性，通常不推荐。重新启用 EPO 时推荐静脉使用，可减少免疫原性，但有时仍可导致 PRCA 复发。

7. 怀孕相关 PRCA：

比较少见，也无相关治疗推荐。多数 PRCA 在怀孕结束后可缓解，可予输血治疗，强的松可用于免疫抑制治疗，环孢素 A 和其它免疫抑制剂对胎儿有明显影响，增加孕妇并发症发生率，应避免使用。B19 细小病毒检测和治疗是合理的选择。

【总结】

如果患者只是单纯贫血伴有明显网织红细胞减少时应怀疑 PRCA ，诊断需要骨髓检查，证实缺少原始红细胞。评估获得性 PRCA 应着重鉴别是否为骨髓增生异常综合征表现为红系低增生，或是 PRCA 与药物、B19 细小病毒感染、胸腺瘤或是与淋巴增殖性疾病相关，需要针对相关疾病进行治疗。

无论是原发还是继发获得性 PRCA，免疫抑制是主要治疗，环孢素 A ± 强的松似乎是最有效的治疗方法。

参考文献：

1.Gurnari C, Maciejewski JP. How I manage acquired pure red cell aplasia in adults. Blood. 2021 Apr 15;137(15):2001-2009.

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