无心脑血管病的患者是否应该服用阿司匹林？看看指南怎么说

美国预防服务工作组（USPSTF）于1989年发布了第一份临床预防服务指南。这篇最初指南包含了一项推荐意见，认为年龄＞=40岁且有冠状动脉危险因素和低出血风险的男性应“考虑（consider）”把阿司匹林预防作为心血管病的一级预防措施。该推荐意见的唯一依据是两项随机试验，其中研究参与者均为男性医生。从那时起，USPSTF在多个场合更新了其关于阿司匹林一级预防的立场，其发展轨迹是曲折的。1996年，经过进一步审议，USPSTF重新审议了证据，并得出结论，有害和有益之间的平衡过于接近，以至于无法证明广泛推荐的合理性。2002年，在发表了3项更具代表性的研究人群的试验后，工作组强烈推荐临床医生应该与冠心病高风险的人群讨论是否使用阿司匹林进行药物预防，并建议通过风险计算器以及采用具有估计获益和危害功能的表格来制订决策。值得注意的是，措辞“强烈建议”仅指与患者进行讨论，而不是常规使用阿司匹林。

2009年，USPSTF更进了一步，根据心肌梗死、卒中和胃肠道出血的估计10年风险，强烈而具体地推荐鼓励对广泛的成年人（45-79岁的男性；55-79岁的女性）进行阿司匹林预防；这些估计在年龄和性别表中有详细说明。但2016年，USPSTF改变了推荐意见。它缩小了阿司匹林预防的合格候选人的年龄范围，并明确推荐仅对10年心血管病风险超过10%、预期寿命超过10年且不增加出血风险的人群考虑服用阿司匹林。2016年的推荐声明还首次提到预防结直肠癌是一种潜在的益处。

在本期《JAMA》上，USPSTF报告了其最新的推荐声明，钟摆的摆向开始远离阿司匹林的一级预防：该指南不推荐任何人常规服用预防性阿司匹林。本次更新特别劝告＞=60岁的人群不要启动阿司匹林治疗（USPSTF分级系统，D级推荐）。然而，对于那些年龄在40岁至59岁之间，10年心血管风险＞=10%的患者，该指南建议临床医生和患者就启动阿司匹林预防做出个体化决定。这是一项C级推荐，定义为“根据专业判断和患者喜好，有选择地向个体化的患者提供这项推荐意见。至少有中等程度的确定性：净获益很小。”

这些新推荐意见的基于一项最新的综述，其中纳入了11项小剂量阿司匹林（剂量为100mg/d或以下）一级预防随机试验。该综述显示，服用阿司匹林4至10年后，主要心血管事件相对减少10%（但死亡率没有降低），主要出血事件相对增加44%。然而，各试验在复合和个体心血管结局方面的绝对差异为从每100名阿司匹林使用者减少2.5次事件到增加1.2次事件；对于复合和个体大出血事件，绝对差异为从每100例减少0.07个事件到增加1.0个事件。USPSTF还审查了结直肠癌的结局，发现证据不足以将预防结直肠癌纳入利弊评估。

从2016年到当前版本的指南，一个重要进展是，2018年公布了3项关于阿司匹林一级预防的大型安慰剂对照随机临床试验，共纳入了47000多名患者，随访5至7年。ARRIVE试验纳入了＞=55岁并且有多种危险因素（但不包括糖尿病）的人群，估计10年心血管病风险为17%；该研究没有发现阿司匹林心血管获益的证据，但增加了胃肠道出血的风险（较小的统计学显著性）。ASPREE试验纳入了＞=65岁的人群（有或没有心血管危险因素）；研究发现，阿司匹林没有明显的心血管获益，死亡率显著增加0.7个百分点，严重出血增加1个百分点。ASCEND试验仅纳入了糖尿病患者（40岁或以上）；研究发现，心血管事件减少1个百分点，大出血增加1个百分点。可以说，这3项最近的试验，纳入在新推荐声明的11项试验中，应该具有特别的重要性。与较老的试验相比，这些试验是在更现代的人群中进行的，他们的血压和血脂控制可能更好，吸烟率更低。综上所述，这些近期的试验对阿司匹林在当前实践中的净获益提出了质疑。

新USPSTF推荐声明的三个方面值得额外说明。首先，这些推荐意见明确提到了启动阿司匹林治疗（initiation of aspirin）。因此，对已经服用阿司匹林进行一级预防患者的管理没有明确的指导。根据一项具有全国代表性的调查，在2019年估计有28%的＞=40岁的成年人（以及70岁或以上的人中的46%）正在使用阿司匹林进行一级预防，因此这一遗漏是不幸的。在一份简短声明中，USPSTF的作者指出根据微模拟模型，“对于已经服用阿司匹林的患者……考虑在75岁左右停止使用阿司匹林可能是合理的”。虽然没有说明，但作者可能是指60岁之前开始服用阿司匹林的人群。但应该关注55岁时心血管风险和出血风险相同的两类人群：一名患者开始服用阿司匹林，另一名患者不服用，当他们都在60岁时向临床医生征求进一步的建议。考虑到指南推荐不要在60岁时开始服用阿司匹林，因为超过60岁后没有任何净获益，这样就产生了两个诡异的结果，也就是为什么第一个人应该继续服用阿司匹林直到75岁，而第二个人不应该开始服用阿司匹林。

其次，根据美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC/AHA）广泛使用的风险估计工具-计算器，40至59岁人群中开始阿司匹林治疗的决策在很大程度上取决于心血管事件的10年风险。USPSTF的作者承认，在几项外部验证研究中，计算器过度预测了心血管风险，他们提醒临床医生，心血管风险预测“在个体水平上不精确且不完美”。产生这一不确定性的原因是，指南采用10%心血管风险的阈值与启动阿司匹林治疗的个体化决策之间存在冲突。将数据填入ACC/AHA计算器，并产生了一个特定的百分比概率，似乎为临床医生和患者带来了一种精确感，但是这是一种误导，尽管很诱人。

第三，在个性化决策的过程中，应该理解所谓的估计的绝对获益和有害（承认其不精确性）。上述这些简要描述的估计值在单独的证据综述（表2）中有详细说明，但在推荐声明中没有详细说明。相反，推荐声明包括一个来自决策分析模型的表格（文章中的表2），显示阿司匹林治疗的净获益，表示为生命年和质量调整生命年（QALYs）/1000人（根据年龄，性别和10年风险）。这种净获益的表达具有将心血管结局和出血结局折叠成单一生活质量指标的优点。然而，当与个体化患者进行讨论时，将结局表达为QALY/1000人可能是有问题的。

临床医生应该如何使用这个新的推荐声明？对于60岁以上的患者，临床医生不应启动阿司匹林进行一级预防；临床医生没有必要发起关于阿司匹林预防的讨论，除非在询问患者是否已经根据自己的决定服用阿司匹林的时候。2018年的3项随机试验也为已经服用阿司匹林进行一级预防的该年龄组患者停用阿司匹林提供了间接支持。对于40至59岁的患者，C级推荐的定义是关键。在声明中，比如可以“根据专业判断和患者偏好”选择性地提供C级干预，USPSTF允许临床医生在是否以及何时开始讨论该年龄组患者的阿司匹林预防方面保持一定的自由度。

当进行这些讨论时，“个体化”是什么？对于“除非有强有力的证据支持，否则不要为我开药”的患者而言，不应该开始阿司匹林预防，而那些倾向于预防干预的患者（即使处在边缘状态的患者）可以合理地选择服用阿司匹林。其他患者对纯粹为了预防而服用（或不服用）药物没有明显的偏好，他们不愿意深思熟虑；这些患者经常要求值得信赖的临床医生为他们做出决定。但对于这些“其他患者“而言，个体化决策意味着详细的讨论和期望临床医生能够自信地预测特定患者是否会从阿司匹林中获益。但是，这个目标是虚幻的，临床医生不应该假装。对于这类患者，最好的方法是让临床医生了解阿司匹林一级预防的数据。仔细阅读新的USPSTF指南及证据回顾，并熟悉最近的3项阿司匹林试验，是为解决这些临床问题做好准备的好方法。

文献出处：

JAMA. 2022 Apr 26;327(16):1552-1554. doi: 10.1001/jama.2022.2460.

Should Patients Take Aspirin for Primary Cardiovascular Prevention?: Updated Recommendations From the US Preventive Services Task Force