肿瘤的转移机制之一：癌细胞之间的竞争？

绝大多数癌症患者在治疗后期出现病情进展，都是因为肿瘤细胞转移了。如果肿瘤细胞只呆在一个部位不动，治疗相对简单，很可能通过手术切除就能治愈了。但问题是肿瘤细胞会转移。肿瘤病灶里存在很多癌细胞群体，这些群体之间有时候互相“帮扶”，但彼此之间也存在竞争关系。

癌细胞从人体的某个地方（原发灶）开始发展，当病灶很小时，里面的癌细胞群体为了养分开始优胜劣汰，一部分继续留在原地不断生长，另一部分从原发肿瘤离开，通过淋巴和血液系统转移到肺部、脑部、肝部等重要的脏器，并长出新的肿瘤，这就是转移灶。

这些离开大本营的癌细胞，研究者一直以为是竞争中占据优势的一部分，但有研究发现，这些脱离原发灶另寻他处的癌细胞，其实是竞争的失败者。

被迫“背井离乡”的癌细胞

癌细胞的转移可能在病灶很小的时候就发生了，目前的影像学检查技术不足以发现这些微小的癌细胞。所以即使手术切除了原发灶，也无法确定是否会出现转移。

近期发布在《癌症发现》的研究文献，其结果解释了癌症的复发和转移归根结底是因为癌细胞之间的竞争。

在肿瘤病灶不断生长的过程中，癌细胞具有很快的倍增效率，所以生长环境很快就拥挤不堪了。于是，有一些癌细胞就开始进入人体的血液或淋巴系统，但多数癌细胞在转移的过程中就死掉了，大部分会“崩裂”，癌细胞的基因碎片也就存在人体的血液里，这也就是为何可以通过抽血检测肿瘤的基因突变。不过，仍然有极少数的癌细胞会存活下来，形成转移病灶。

研究者通过动物模型试验，来研究肿瘤的转移。通过移植人肾细胞癌的癌细胞让小鼠长肿瘤，再加入发光标记来追踪转移事件的发展过程。其实在切除原发肿瘤之后，虽然五个月内没有一只小鼠出现转移灶，但是小鼠的肺部已经有了“发光”的活细胞，也就是癌细胞转移到肺部了。

比较有意思的是，如果将这些转移到肺部的癌细胞拿出来，和原发灶的癌细胞一起培养，那些转移到肺癌的癌细胞会被消灭掉。如果把这些癌细胞重新拿出来移植到老鼠身上，则又会出现新的肿瘤。也就是说，肿瘤病情的进展不一定是原发灶里侵袭性很强的癌细胞驱动的，有可能是原发灶里被淘汰的癌细胞驱动的。

参与到癌细胞竞争中的SPARC基因

在这项研究中，研究者发现一个名为SPARC的基因，这个基因似乎在原发肿瘤病灶的竞争和癌细胞的转移中发挥着重要作用。比如，在原发肿瘤病灶中抑制SPARC基因活性，就会扰乱癌细胞之间的竞争，减弱癌细胞的转移能力。但是抑制这个基因也可能导致转移灶生长的更好。

从整体的角度来理解，癌细胞之间的竞争，部分癌细胞“见势不妙”进而出逃，以及成功在远处脏器形成转移灶，这个过程是很复杂的，会涉及到多个肿瘤相关基因，对此还需要更深入的研究。

研究者表示，我们可以通过对切除的原发病灶进行基因分析，以此判断哪些患者更容易发生转移，这样就能对这些患者在术后进行更加密切的监控。后期将研发出药物来针对这些基因，值得期待。

启示

目前，基因检测最重要的作用在于判断是否有对应的靶向药物可以让患者选择。如果可以通过基因检测信息发现哪些基因变异更容易让患者出现复发或转移，让这部分患者能够采取相应的措施，那将会大大降低肿瘤的转移风险。

我们还可以思考，对于长期生存获益的病人，可以调研他们在治疗用药时是否有比较一致的特点，比如“间歇性停药”，这种是不是会给癌细胞的生存环境带来变化，从而扰乱了癌细胞之间的竞争，让药物有效期更长一些？

随着医学技术的进步，相信我们会探索出越来越多的可能性，让更多的患者从中获益。

Cancer Discov. 2022 Sep 13;CD-22-0236. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0236. Online ahead of print.

Cell Competition Shapes Metastatic Latency and Relapse

Cell competition, a fitness sensing process is essential for tissue homeostasis. Employing cancer metastatic latency models, we show that cell competition results in displacement of latent metastatic (Lat-M) cells from the primary tumor. Lat-M cells resist anoikis and survive as residual metastatic disease. Remodelled extracellular matrix facilitates Lat-M cell displacement and survival in circulation. Disrupting cell competition dynamics by depleting SPARC reduced displacement from orthotopic tumors and attenuated metastases. In contrast, depletion of SPARC post-extravasation in lung resident Lat-M cells increased metastatic outgrowth. Furthermore, multi-regional transcriptomic analyses of matched primary tumors and metachronous metastases from kidney cancer patients identified tumor subclones with latent metastatic traits. Kidney cancer enriched for these latent metastatic traits had rapid onset of metachronous metastases and significantly reduced disease-free survival. Thus, an unexpected consequence of cell competition is displacement of cells with latent metastatic potential, thereby shaping metastatic latency and relapse.