AD新药：仑卡奈单抗全球III期临床结果重磅发布(转)

美国时间2022年11月29日-12月2日在旧金山举办的第15届阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）开幕首日，万众瞩目的淀粉样蛋白（Aβ）靶向治疗药物Lecanemab（仑卡奈单抗，BAN2401）研究团队报告了全球Clarity AD研究Ⅲ期临床结果。

Clarity AD是一项为期18个月的全球、安慰剂、双盲、平行、对照、开放期延续的III期临床试验，旨在评估仑卡奈单抗治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的有效性和安全性。该研究共纳入1795例经Aß-PET或脑脊液确认脑内存在AD病理改变，MMSE评分22-30分的早期AD（包括AD源性的轻度认知功能障碍和轻度AD）患者，以1：1的比例随机接受仑卡奈单抗（10 mg/kg静脉注射，每两周一次）或安慰剂治疗（图1）。

图1 Clarity AD试验设计

如 图2-图5所示，治疗18个月后，主要研究终点临床痴呆评定量表总评分（CDR-SB）较基线变化为-0.45，达到显著统计学差异（P＜0.001），仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组相比认知衰退幅度减缓27%（图2）。CDR-SB评分从患者记忆、定向、判断和解决问题的能力、社区活动、家庭和嗜好以及个人照顾六方面进行综合性评估。关键次要终点中，阿尔茨海默病评定量表-认知（ADAS-Cog）14较基线变化为-1.44，达到显著统计学差异（P＜0.001），治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了26%。阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS）较基线变化为-0.005，达到显著统计学差异（P＜0.001），治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了24%。轻度认知障碍日常生活活动量表（ADCS-MCI-ADL）治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了37%。另外，分期亚组（MCI-AD或轻度AD)、是否携带ApoE4基因、是否同时使用其他获批治疗AD的药物或地区差异(北美、亚洲、欧洲) 的患者均显示CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCS-MCI-ADL的结果一致。这些临床指标的结果提示，仑卡奈单抗能显著延缓早期AD患者认知、日常和社会能力的减退，延缓疾病进展，降低照料负担。

图2 仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组患者CDR-SB评分

根据CDR总分评估，仑卡奈单抗治疗转入下一阶段疾病的风险降低31%（HR: 0.69)。（图3）基于CDR-SB斜率分析显示，如仑卡奈单抗持续治疗至25.5月，临床衰退将与安慰剂治疗18月时相当，证实其可延缓疾病进展达7.5个月。

图3 仑卡奈单抗治疗对疾病进展的CDR总分评分风险影响

作为一种人源性抗Aβ原纤维的单克隆IgG1抗体，仑卡奈单抗可通过小胶质细胞靶向清除毒性Aβ聚集体如可溶性原纤维和寡聚体，延缓AD患者的神经退变和认知能力的下降。会议上公布了仑卡奈单抗治疗后降低脑脊液内Aβ水平的结果。3月时，Aβ降低了59.1个单位( centiloid)。仑卡奈单抗治疗18个月后，平均淀粉样蛋白PET为22.99个单位( Centiloids)，低于淀粉样蛋白的阳性阈值（30 Centiloids）（图4）。

图4 仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组PET显像Aβ水平的变化

图5 Clarity AD疗效总结

安全性方面，仑卡奈单抗治疗中最常见的不良事件是输液反应，仑卡奈单抗治疗组26.4%的患者出现轻度至中度的输液反应。临床上备受关注的淀粉样蛋白相关影像学异常-渗出/水肿（ARIA-E）在仑卡奈单抗治疗组发生率为12.6%，安慰剂组为1.7%。ARIA-出血（H）在仑卡奈单抗治疗组发生率为17.3%，安慰剂组为9.0%。在研究期间，仑卡奈单抗组和安慰剂组中患者死亡率分别为0.7%和0.8%。无药物治疗相关死亡。（图6）

图6 Clarity AD安全性数据

华盛顿大学Randall J. Bateman教授发布了对于其他生物学指标，仑卡奈单抗也有很好的效果。如脑脊液磷酸化Tau蛋白（P-tau）、神经纤维缠结（NFTs）、神经纤维丝轻链（NfL）均有显著的降低。

综上，从认知、日常生活能力、疾病进展、与健康相关的生活质量、照护者的负担和生物标记物等多项指标表明，经仑卡奈单抗治疗可能为患者、护理人员和社会均带来益处。未来将更加明确Aß靶向治疗早期AD的方向和策略，同时促进向早期诊疗模式转变，以延缓疾病早期阶段的进展。

该项研究今日在顶级杂志New England Journal of Medicine已发布（图7）。目前美国FDA已接受了该药物生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格，预计在2023年1月6日前做出决定。

以上转载自卫材医学部微信公众号。

参考文献：

van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer‘s Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 29. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub ahead of print. PMID: 36449413.