治疗手记② | 伴T315I突变的BCR/ABL融合基因阳性B急淋，复发后不移植能获得长期生存吗？

老年白血病应该怎么治？复发后不移植可以吗？刘双又主任、安丽红医生老年病例分享 ——

今年65岁的汪奶奶（化名），2018年6月被确诊为急性B淋巴细胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因阳性，经过9个月的治疗后，在2019年3月复查时发现白血病残留水平复发，继续治疗无效，全面复发，肿瘤细胞快速增殖，反复高热，被当地医生建议放弃治疗！

幸运的是，2019年7月汪奶奶来到高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院，经过化疗联合靶向治疗，以及一个疗程的CD19CAR-T治疗后，达到分子学水平的深度缓解，之后靶向药维持治疗，随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解状态。两年来，汪奶奶不仅状态特别好，生活质量也很好，像同龄人一样享受着应有的幸福和快乐。

☆ 患者病例 ☆

既往治疗史：

患者，女，65岁，既往有高血压及糖尿病病史。2018年6月因“乏力及骨痛”就诊于当地医院，查血白细胞27.4×10^9/L，进一步行骨髓穿刺检查：骨髓细胞形态见原始及幼稚淋巴细胞占87.5%，流式见83.74%异常表型幼稚B淋巴细胞，9种急性淋巴细胞白血病融合基因检测：BCR/ABL阳性，染色体：46，XX[12]，FISH：t(9；22)(q34；q11.2)，14q扩增(IGH)。诊断为急性B淋巴细胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因阳性。

2018年6月26日予以VDCP方案联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（格列卫）诱导治疗，2018年7月24日复查骨髓细胞形态学完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因仍为阳性，定量0.02%，继续化疗并联合格列卫靶向治疗。2018年9月5日查骨髓BCR/ABL融合基因仍为阳性，定量0.05%。2018年11月6日骨髓BCR/ABL定量为0%。

2019年3月患者复查时发现白血病残留水平复发，骨髓流式见1.29%异常幼稚B淋巴细胞，BCR/ABL定量3.375%，ABL激酶区无突变，FISH：t(9；22)（q34；q11.2）。先后予以格列卫、达沙替尼靶向治疗（未化疗），治疗无效，复查骨髓形态学复发。2019年6月始联合激素治疗，仍无效，2019年7月2日查血白细胞53.46×10^9/L，当地医生建议放弃治疗。

北京高博博仁医院：

2019年7月11日首次入北京博仁医院，查血白细胞59.68×10^9/L，外周血涂片见74%幼稚细胞；骨髓检查细胞形态见93.5%原始及幼稚淋巴细胞，流式见92.04%异常幼稚B淋巴细胞，表达CD19、CD22、CD10、CD38、CD81dim和CD58，部分表达HLA-DR和CD13+33；BCR/ABL激酶区突变基因检测显示T315I突变；染色体：46，XX，t(9；22)(q34；q11)[16]/47，idem，+7[2]/46，XX[2]。骨髓形态及流式检查见下图：

（骨髓细胞形态检查）

（骨髓流式检查）

☆ 治疗、维持及随访 ☆

患者入北京博仁医院后即给予化疗联合第三代酪氨酸激酶抑制剂普纳替尼治疗以降低白血病负荷，第5天查血白细胞降至3.81×10^9/L、外周血幼稚细胞降至6%，符合外周血淋巴细胞采集条件，行自体淋巴细胞采集，CD19CAR-T细胞培养及回输。CAR-T细胞回输后患者出现严重的细胞因子释放综合征（3级），给予激素、对症支持及抗感染等治疗后好转。

2019年8月5日评估，骨髓细胞形态完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型，达到分子学水平的深度缓解。

鉴于患者为老年难治/复发B急淋，不移植恐难达到长期无病生存，建议其CAR-T后桥接造血干细胞移植，但患者及家属拒绝移植。我们及其他团队的既往研究均表明，成人一次CAR-T缓解后多数会再次复发，故给予其小剂量TKI维持。CAR-T后一年内予以普纳替尼15-30mg/d，CAR-T一年后予以普纳替尼15mg/d联合维奈托克10mg/d以减少TKI耐药的可能。

至2021年3月8日来院复查，患者骨髓细胞形态完全缓解、流式MRD阴性、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型。随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解。

☆关于病例的讨论☆

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抑制BCR-ABL表达，使得伴有BCR-ABL融合基因的白血病进入靶向治疗新时代，但部分肿瘤细胞会通过基因突变的方式逃避TKI的杀灭，产生耐药。BCR-ABL激酶区突变是导致TKI耐药和治疗失败的最主要原因，目前已发现的突变类型较多，在临床中常见的有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T等，其中T315I占TKI耐药所有突变类型的4%~19%。T315I突变即ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸，对现有的一、二代TKI泛耐药，进而出现白血病进展复发，常规化疗缓解率低、预后差。

该患者2019年3月复发后在外院查ABL激酶区无突变，继续采用一、二代TKI及激素治疗持续不缓解，白血病迅速进展出现外周血高白细胞。分析原因，可能是外院检测不准确或者基因突变发生在检测之后，故如果TKI靶向药治疗效果不佳，需复查是否发生了新的基因突变。

患者入北京博仁医院后发现其ABL激酶区存在T315I突变，给予第三代TKI普纳替尼为主、小剂量化疗为辅方案，迅速降低了白血病负荷，满足了行自体细胞采集的条件，进而给予了CAR-T细胞治疗，使其达到完全缓解。

由于该患者为老年难治/复发B急淋，虽有BCR/ABL融合基因阳性但已发生一、二代TKI均耐药的T315I基因突变，一般需做造血干细胞移植才有望获得长期生存。但患者拒绝移植，我们即在其CAR-T治疗缓解后予以小剂量三代TKI普纳替尼维持，考虑到长期服用普纳替尼也可能导致耐药，而如果出现普纳耐药目前没有其他进一步的替代靶向药，故CAR-T治疗1年后联合使用小剂量BCL-2抑制剂维纳托克以降低耐药率。目前此例患者已经持续缓解26个月。

除此患者外，我们中心还有多例BCR/ABL阳性的难治/复发B急淋经CAR-T治疗后达2年以上无病生存的病人（最长者已超过3年半），提示部分患者复发时如果没有多部位髓外病灶，不移植也有望获得长期生存。但伴多部位髓外复发的患者预后仍然很差，我们仍会继续努力，不懈探索，为患者朋友带来更多的福音。