HER2改变在多种肿瘤中均可见到，应用最为成熟的是乳腺癌和胃癌。主要改变的形式包括HER2突变、HER2扩增和HER2过表达。

抗HER2靶向药不是神药，但对部分患者确实有效！尤其是给治疗后复发或耐药的患者带来了曙光。

2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd，DS-8201），用于接受过两次或更多次基于抗HER2的治疗后不可切除或转移性HER2阳性患者乳腺癌 (BC) 。

2021 年T-DXd获批用于基于曲妥珠单抗治疗失败的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管腺癌。

另一种新型 ADC，disitamab vedotin (RC48)，临床试验证明对免疫组织化学 (IHC) 2+ 或 3+]的 胃癌或胃食管交界处癌，接受过 ≥ 2 线全身治疗的患者具有统计学上的反应和生存获益-[总缓解率 (ORR) 为 18.1%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 3.8个月。

中国国家药品监督管理局也有条件地批准了 RC48的使用。

对于HER2突变的晚期肺癌病例，尤其是 A775_G776insYVMA突变患者，化疗可能比阿法替尼更有效。

近年来，几种抗HER2靶向药物，如 T-DXd、ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 和泛 HER TKIs 阿法替尼、neratinib、poziotinib 或 pyrotinib，已显示对HER2改变的 NSCLC 有效，具有ORR 为 3.8%-55%，中位无进展生存期 为 3.0-8.2 个月。

NCCN 2021 指南推荐了两种 ADC（T-DM1 和 T-DXd）药物用于具有HER2突变的肺癌患者。

HER2在肺癌中的异常

2004 年首次报道HER2突变存在于 4.2% (5/120) 未选择的肺非小细胞癌病例和 9.8% (5/51) 的肺腺癌患者中。

HER2突变的NSCLC多见于腺癌或腺鳞癌、从不吸烟者或一生中吸烟少于100支、女性；常与脑转移、肝转移相关。

HER2突变的存在频率在欧洲和美国人群中为 -1%-3%，在亚洲人群中为 1.4%-6.7%。

HER2突变主要发生在细胞内结构域，最常见的类型是外显子20框内插入缺失突变（48%），包括A775_G776insYVMA（33.9%）、G776delinsVC（5.7%）和G778_P780insGSP (3.4%) 突变；其他常见的HER2突变包括外显子 22-31 中的E1021Q、A1232FS (1.2%) 和A1057V (1.7%) 以及跨膜域中的I655V (4.5%)，以及S310F (5.1%)、P122L (2.3%) 和G222C (1.1%) 在细胞外域。

与HER2突变不同， HER2扩增和 HER2 过表达与不同的临床病理特征没有显着关联。但EGFR突变（40% 在HER2扩增 的患者中更为常见。

是否在肺癌中推荐进行HER2常规检测？

尽管目前几乎没有证据支持对HER2改变进行常规检测，但美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南确实建议：除了检测EGFR、ALK 、RET、 ROS1、BRAF 和KRAS外，还建议检测不太常见的致癌驱动基因突变，例如HER2突变和扩增。

在临床研究或 EGFR TKI 耐药的情况下，建议进行HER2扩增检测。

由于NSCLC患者HER2表达数据不足，目前NCCN和ASCO指南不推荐HER2蛋白检测作为常规检测。欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 没有关于HER2突变、扩增和HER2表达检测的建议。

建议HER2突变检测应在NGS前先进行，优先对HER2的外显子 20 进行测序。对于满不可切除的 III 期和 IV 期(i) 肺腺癌或腺鳞癌；(ii) 从不吸烟；(iii) 女性肺癌患者，建议进行HER2突变检测：

HER2扩增和HER2过表达似乎在伴随诊断和治疗中作用证据有限。因此，不常规推荐所有 肺癌患者进行HER2扩增和表达检测。对于临床研究中的个体和 EGFR TKI 耐药个体进行研究，建议进行NGS、 FISH以及HER2免疫组化，以探索相关的耐药机制。

HER2突变对免疫检查点抑制剂药物的影响

研究显示，HER2-突变亚组未从这些免疫检查点抑制剂 ICIs 中获得较好的益处：HER2突变的肺癌患者接受 ICI 单药治疗后的 ORR 为 7%，远低于KRAS (26%)、BRAF (24%)、ROS1 ( 17%)、MRT (16%) 和EGFR (12%) 突变。EGFR突变患者的 PD-L1 表达显著高于HER2突变患者（48.6% 对 19.0%）。

这些研究强调了临床迫切需要为具有各种HER2改变的 NSCLC 开发新的治疗策略。

正在HER2异常患者中进行中的临床治疗试验

同步发表： 幕后张医生

参考文献

Ren S., et al.Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer ESMO Open. 2022 Feb; 7(1): 100395.