长不大等问题，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）在作怪

一．[定义]

特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH) 是一种发生在下丘脑的疾病，由于下丘脑先天性缺 乏分泌促性腺激素释放激素 (GnRH) 的功能，或者因为下丘脑下部不能脉 冲式释放 GnRH，从而使垂体不能分泌促性腺激素 (FSH、LH)，导致青春 期不能启动，性腺功能低下，最终引起不孕不育。 如果患者同时伴有嗅觉消失或减低，又称为卡尔曼氏综合征(kallmann， KS)。IHH总体发病率为1/2000~1/10000；男女比例：5:1。

二．发病机制

1.青春期的启动是以睡眠期下丘脑脉冲释放促性腺激素释放激素（GnRH）为标志，周期约60-90 min，随着年龄增长频率逐渐增加，直至昼夜均有规律的脉冲峰出现。

2.GnRH的脉冲分泌刺激垂体以同样的节律分泌促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），睾丸或卵巢在LH的刺激下开始分泌性激素，生殖细胞在FSH的刺激下也开始分化产生精子或成熟卵泡。

3.下丘脑或垂体病变导致 GnRH 或 FSH/LH 生成和分泌减少，导致青春期无法启动，生殖系统始终停留在青春期前的状态。 男性 IHH 患者的 LH 脉冲分泌异常有下列几种方式：无脉冲分泌、脉冲幅度低、脉冲频率不足，24 小时不足 7 个脉冲、夜间出现脉冲分泌。

三．[临床表现]

1.第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。

2.骨骺闭合延迟，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨质疏松症。

3.嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，约40%-60%IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。

4.其他表现：面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。

四．[诊断]

1.男性：骨龄＞12 岁或生物年龄≥ 18 岁 尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低[ ≤ 3.47nmol/L（100ng/dl）]且促性腺激素FSH和LH水平低或“正常”。

2.女性：生物年龄14 岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正常”。

3.且找不到明确病因者，拟诊断本病。

因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查。对暂时难以确诊者，应随访观察到18岁以后，以明确最终诊断。

4．病史 关注以下临床表现：出生史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增加（提示骨骺闭合延迟）、有无阴毛生长、能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术史。男性患者需询问勃起和遗精情况，以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。

5．查体 对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积（用Prader睾丸计进行对比）；应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1-3ml，提示诊断IHH；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。

6．辅助检查：

（1）一般检查：肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。

（2）性激素：FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。

（3）其他相关激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（8am）/24h尿游离皮质醇，FT4/TSH。

（4）影像学检查：鞍区MR，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声和骨龄。

骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别判断有重要价值。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2-3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到12岁时就会开始青春发育；如骨龄＞12岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。

（5）戈那瑞林兴奋试验：禁食过夜后在30s内静脉注射戈那瑞林100ug，分别于-15、0、25、45、90和180min采血测定FSH、LH。在男性， 60min LH≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；

结果：

正常反应：静脉注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出现在15~30分钟

过度反应：高峰值比基值升高5倍以上

延迟反应：高峰出现时间迟于正常反应出现时间

无反应或低弱反应：LH值无明确变化，一直处于低水平或稍有上升（不足2倍），FSH变化更小

垂体激素输液泵治疗入组条件：

LH大于基础值3倍以上，且＞1mIU/ml

FSH大于基础值2倍，且＞1mIU/ml

（6）曲普瑞林兴奋试验：肌注曲普瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH60min≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60min≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60min在4～12 IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60min≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺轴功能部分受损。

（7） HCG兴奋试验（可选）：用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能，主要有两种方法：单次肌内注射绒毛膜促性腺激素（HCG） 2 000~5 000IU，测定0、24h、48h和72h血睾酮水平。或肌内注射HCG 2 000IU，每周2次，连续2周，测定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睾酮水平。睾酮≥3.47nmol/L（100ng/dl）提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥10.41nmol/L（300ng/dl）提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水平变化。

(8) 嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波等的气味，可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层MRI（可选）, 可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。

五．[男性IHH治疗]

目前治疗方案主要有三种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。方案可根据患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能状态以及患者的需求进行选择，并可互相切换。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗，通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。

（一）睾酮替代治疗

男孩的睾酮替代治疗一般在14岁开始。1. IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg 1次/d～40mg 3次/d，或十一酸睾酮注射剂125mg肌内注射每月1次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80 mg 2次/d～80 mg3次/d或十一酸睾酮注射剂250mg肌内注射每月1次；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。2.＜18岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗（十一酸睾酮胶丸，40 mg 1～2次/d，3个月），有助于阴茎增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高。3. 口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食含有一定量脂肪的食物，有助于药物吸收。4. 十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌内注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达1个月。5. 疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2～3年后可接近正常成年男性水平。6. 随访：起始2年内，2～3个月随访1次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次随诊，常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声检查和前列腺特异抗原（PSA）、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。7. 副作用：睾酮长期替代治疗可以产生的不良反应包括痤疮或原有的痤疮加重、膀胱刺激症状(尿频)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢进、痛性勃起(与剂量过大有关)、非特异性附睾炎(阴囊或腹股沟部疼痛寒战)下肢水肿、体重增加、红细胞增多(头晕腹痛、腹泻便秘)、过敏反应(皮疹、哮喘神经血管性水肿)、注射局部反应(瘙痒、发红、疼痛)、肝功能异常、免疫力减退(继发真菌感染或其他细菌感染)脂质代谢紊乱和精神障碍(欣快感注意力不集中、烦躁、情绪不稳定、失眠和暴力倾向)。9. 费用：此治疗方案相当于代替睾丸的工作，治疗费用平均300元／月。

（二）HCG/HMG联合生精治疗

（1）适用人群：有生育需求的IHH患者。

（2）原理：人绒毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。绝经后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，联合HCG+HMG肌肉注射，可促进睾丸产生精子。

（3）剂量和方案：先肌注HCG 2000～3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300-500 ng/dl；然后添加肌注HMG 75-150IU，每周2-3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌注，每周2次。

（4）随访：间隔2-3个月随访一次，需监测血睾酮和ßHCG水平、睾丸体积和精液常规；70-85%患者在联合用药0.5～2年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH，纯度更高，患者可自行皮下注射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。

（5）疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度，是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4mL是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效；

（6）疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗；

（7）其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案；

（三）脉冲式GnRH生精治疗

1.适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。

2.原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。

戈那瑞林，GnRH脉冲治疗使用的GnRH药物; 静脉注射2分钟，血药浓度即达峰值，半衰期为20分钟，非常适合模拟GnRH脉冲。由于其他类型的 GnRH类似物（包括 GnRH激动剂和 GnRH拮抗剂）生物活性为内源性 GnRH的数十至数百倍，短期给药虽然可以刺激 ＬＨ和 FSH 升高反跳使促性腺激素短暂升高，但持续给药会占据和消耗 GnRH受体，对垂体释放促性腺激素起抑制作用，故不推荐应用于GnRH脉冲泵治疗。

3.起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。

4.GnRH脉冲泵疗效:

◆治疗3天后，LH和FSH水平迅速提高，并随脉冲注射出现相应的脉冲波动。

◆治疗12周后，青春期开始启动(即LH／FSH＞0.7)，垂体规律释放LH/FSH脉冲，性腺发育，性激素水平升高，性征变化。

◆治疗24周后，男性睾丸增大、阴茎增长增粗，晨勃次数、勃起频率均明显增加，性欲明显改善有精液和精子产生；女性出现规律月经来潮，有排卵和黄体生成。

5.GnRH脉冲治疗前药物洗脱期

(1)GnRH脉冲治疗前，应停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治疗至少1个月。

(2)GnRH脉冲治疗期间，尽量避免使用干扰下丘脑-垂体-性腺轴的性激素相关药物。

6.终止治疗

①部分患者对 GnRH脉冲泵治疗反应较差，如部分携带 ＫＡＬ１基因突变的 ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于该基因突变导致的 GnRH缺乏相对更严重，或基因突变破坏了 GnRH信号的转导通路，对 GnRH治疗敏感性下降；

②对于 GnRH脉冲泵治疗敏感的患者，理论上应长期坚持治疗；

③成功生育且无继续生育意愿，主动要求替换为其他治疗的患者，可考虑 ｈＣＧ治疗或雄激素替代治疗；

④射出精液内存在精子，成功地冷冻保存后，暂时无生育需求，可考虑替换为其他治疗；

⑤长期治疗不敏感或疗效不佳（无性腺发育和／或精子生成），可能存在 GnRH 抗体，建议更换为其他治疗；

⑥严重 GnRH药物相关不良反应（如皮疹），建议更换为其他治疗或暂时中止，不良反应经治疗逆转恢复后，方可继续使用GnRH脉冲泵。