心血管疾病患者“阳了”如何使用抗病毒药物

2021年12月22日，美国食品和药物管理局（FDA）授予辉瑞公司PAXLOVID™的紧急使用授权，用于治疗SARS-CoV-2病毒核酸检测结果呈阳性、有发展为重症COVID-19（包括住院或死亡）风险的COVID-19成人和儿童患者(12岁及以上且体重至少达到40kg)。治疗方法为奈玛特韦片/利托那韦片（NMVr）组合服用。其中奈玛特韦是辉瑞实验室研发的冠状病毒复制必需酶SARS-CoV-2 Mpro的阻断剂。利托那韦为细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制剂，部分影响CYP2D6和p-糖蛋白泵，旨在抑制CYP3A4介导的奈玛特韦代谢，从而增加其生物利用度。

来自The New England Journal of Medicine的一项随机对照研究显示，在接受随机分组的2246名患者中，服用奈玛特韦片/利托那韦的实验组发生COVID-19相关的住院或死亡风险比安慰剂组低6.32%^[1]。实验组死亡人数为0，而安慰剂组的死亡人数为7人。在新冠感染期间，两组并发症发生率相近，值得注意的是在治疗的第5天，实验组病毒载量显著低于安慰剂^[1]。

鉴于一系列国际研究的结果指向，我国批准PAXLOVID用于：至少伴有下列1种可进展为重症的风险

（1）高龄、超重或肥胖；

（2）吸烟、慢性肾脏病、糖尿病、免疫抑制剂或接受免疫抑制治疗；

（3）心血管疾病、慢性肺病；

（4）镰状细胞病、神经发育性疾病、活动性癌症等。

我国奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书中列出的药物注意事项（部分）

有心血管危险因素和心血管疾病的患者发生新冠相关的不良事件风险很高，因此绝大多数心血管病患者符合NMVr治疗的适应症。2022年10月心血管病权威期刊JACC刊登综述，基于药物代谢动力学和药效学特性，讨论了NMVr与常用心血管药物之间潜在的药物-药物相互作用^[2]。心血管疾病药物与PAXLOVID合用时，其潜在相互作用风险可分为三种等级：安全共用；与NMVr存在潜在相互作用：需要调整剂量或暂时停药；严禁与NMVr合用。

安全用药：阿司匹林、普拉格雷、坎格瑞洛

调整剂量或暂时停药：氯吡格雷、华法林、阿哌沙班、达比加群、依多沙班

严禁合用：利伐沙班、替格瑞洛

安全用药：普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、依折麦布、阿里单抗、依洛昔单抗

调整剂量或暂时停药：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀

严禁合用：辛伐他汀、洛伐他汀

安全用药：美托洛尔、普莱洛尔、卡维地洛、阿替洛尔、艾司洛尔、硝酸之类药物

调整剂量或暂时停药：拉贝洛尔

严禁合用：雷诺嗪

安全用药：氢氯噻嗪

调整剂量或暂时停药：氨氯地平、尼福地平、非洛地平、地尔硫卓、维拉帕米、多沙唑嗪

严禁合用：暂无

安全用药：ACEI类药物、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、螺内酯、恩格列净、达格列净、卡格列净、弗拉塞米、托拉塞米、美托拉宗、氯噻酮

调整剂量或暂时停药：厄贝沙坦、氯沙坦、地高辛、沙库巴曲/缬沙坦、缬沙坦

严禁合用：依普利酮

安全用药：安倍生坦、伊洛前列素、曲前列环素、依前列醇、赛莱西帕格

调整剂量或暂时停药：里奥西胍

严禁合用：波生坦、马西替坦、西地那非、他达拉非

安全用药：强的松龙

调整剂量或暂时停药：麦考酚酸酯、地塞米松、甲强龙、强的松

严禁合用：环孢素、他克莫司、西罗莫司、秋水仙碱

正如该篇文章开头抛出的问题：一名57岁男性，患有缺血性心脏病，一个月前有经皮冠状动脉介入治疗(PCI)史，尽管接种了3剂mRNA COVID-19疫苗，但仍表现出明显SARS-CoV-2病毒感染症状。他的日常用药包括阿司匹林、氯吡格雷、大剂量阿托伐他汀、琥珀酸美托洛尔、沙库巴曲/缬沙坦、螺内酯和达格列净。如果你作为首诊医生应当如何处置？以患者为中心的个体化用药方案，不仅要求医生考虑心血管疾病药物和PAXLOVID的潜在相互作用，还要衡量药物剂量、药物的可替代方案和必需性等诸多方面。对于心血管疾病患者在感染后是否应当服用PAXLOVID以及心血管病药物的抉择问题，文章给出了推荐的诊疗流程（见图3）。于是开头故事中这位患者在心脏病专科医生的建议下，继续服用阿司匹林、螺内酯、达格列净和琥珀酸美托洛尔。氯吡格雷改为普拉格雷。阿托伐他汀和沙库巴曲/缬沙坦暂时停用。所有心血管药物在5天PAXLOVID疗程结束后恢复。

需要服用PAXLOVID心血管疾病患者的临床决策流程

根据PAXLOVID三期临床研究，在症状发作后3天内和5天内开始治疗，住院率、死亡率和新冠相关风险事件分别降低了88.9%和87.8%。但是从目前奥密克戎毒株的致病性来看，出现症状2-3天后抗原才会显示阳性，这意味着留给临床医生的决策时间和患者的用药时间相对急迫。

其次，EPIC-SR、EPIC-PEP等研究提示，对于没有基础疾病的普通中年人群来说，PAXLOVID不仅难以达到预防感染的效果，更没有显示突出的疗效^{[3, 4]}。这无疑在一定程度上限制了PAXLOVID的应用范围。

用药需谨慎，愿疫情的阴霾早日散去。