抗新冠病毒药物：奈玛特韦片/利托那韦片

发表者：孙普增人已读

摘要：

奈玛特韦片/利托那韦片是一款组合包装的口服新冠病毒治疗药物，适用于成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者。本文介绍了药理机制、用药方法、禁忌症、不良反应等方面的注意事项。

奈玛特韦片/利托那韦片是一款组合包装的口服新冠病毒治疗药物，由奈玛特韦（nirmtrelvir）和利托那韦（ritonvir）组成。2022年2月11日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定应急附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(即Pxlovid)进口注册。3月14日，国家卫生健康委员会发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第九版)》，将奈玛特韦片/利托那韦片作为抗病毒治疗药物首次写入诊疗方案。

一、哪些人适合使用？

用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者。

如伴有以下至少一种疾病或条件，则认为具有进展为重症COVID-19的高风险因素：高龄（如：≥60岁）；肥胖或超重（如：体重指数[BMI]＞25kg/m²）；目前吸烟者；慢性肾脏疾病；糖尿病；免疫抑制性疾病或免疫抑制治疗；心血管疾病（包括先天性心脏病）或高血压；慢性肺病（如：慢性阻塞性肺病、哮喘[中度至重度]、间质性肺疾病、囊性纤维化和肺动脉高压）；镰状细胞病；神经发育性疾病（例如：脑性麻痹、唐氏综合征）或导致医学复杂性的其他病症（如：遗传或代谢综合征和重度先天性异常）；活动性癌症；需要相关医疗性支持（与COVID-19无关）（如：气管切开术、胃造瘘术或正压通气等）。

二、药理机制

奈玛特韦是一种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）主要蛋白酶Mpro（也称为3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制SARS-CoV-2 Mpro可使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。

利托那韦抑制细胞色素P4503A（CYP3A）介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度。

三、奈玛特韦片/利托那韦片怎么用？

奈玛特韦片/利托那韦片为组合包装药品，每板含150mg奈玛特韦片（粉色）4片和100mg利托那韦片（白色）2片，每盒含5板。

对于肾功能正常的患者，每次服用2片奈玛特韦片（粉色）和1片利托那韦片（白色），每12小时服用一次，连续服用5天。

需要格外注意的是，两种药物最好同时服用，如失能患者动作缓慢，间隔时间也不应超过5分钟。进餐与否不会影响药物疗效。

四、奈玛特韦片/利托那韦片能不能溶解或研碎？

本轮疫情，需要服用奈玛特韦片/利托那韦片的患者以老龄居多，部分患者存在吞咽困难或需要管饲的情况。

由于缺乏研碎后与整片安全性及有效性的临床对比数据，药物制造商辉瑞公司通过说明书推荐奈玛特韦片/利托那韦片整片吞服，但未提到溶解或研碎药片会损害药物的特殊输送技术。

但依据现有少量数据和经验来看，溶解或压碎的奈玛特韦片/利托那韦片与整片吞服同样安全有效，也可以与包括果酱、布丁在内的甜食或其他普通食物、液体（包括含肠内营养液、乳制品等）混合后送服。

需要注意的是，溶解或压碎后的药片尽快管饲，储存备用时间不超过4小时。

五、药物间的相互作用

由于利托那韦是肝药酶CYP3A4抑制剂，CYP2C9和CYP2C19诱导剂，也是转运体P糖蛋白抑制剂，与多种药物存在相互作用。尤其是能较大程度提升经CYP3A4清除药物的浓度，存在潜在的严重不良反应风险，因此用药期间必须进行药物相互作用筛查。查询COVID-19药物相互作用网站（https://www.covid19-druginterctions.org/checker）等，建议请临床药师会诊评估药物间相互作用的影响程度，进而采取密切监测、剂量调整、药物替代或暂停用药等药物治疗管理措施。

由于利托那韦停用后3d内CYP3 酶活性可恢复80%-90%，该药的相互作用一般在停药后的3d内消失。对于半衰期较长或治疗窗较窄的CYP3 底物，可能需要适当延长时间。

六、这些情况禁用

对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。奈玛特韦片含乳糖，患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用本品。

七、要了解的不良反应

奈玛特韦片/利托那韦片的不良反应主要表现为味觉倒错和腹泻，偶见消化不良、胃食管反流病、呕吐、头晕、AST 、ALT 升高等。由于部分不良反应与新冠肺炎的临床症状相似，在临床治疗过程中应注意鉴别。FDA已在奈玛特韦片/利托那韦片的说明书中添加关于过敏性反应和超敏性反应的警示性声明。

八、特殊人群用药

1.肾功能不全患者

需要根据肾小球滤过率（eGFR）调整用药剂量。

①轻度肾功能不全患者（60mlmin≤eGFR＜90ml/min）无需调整剂量；

②中度肾功能不全患者（30mlmin≦eGFR＜60ml/min）需减少药物剂量，调整为奈玛特韦150mg（1片粉色药片）联用利托那韦片1片（1片白色药片），每12小时口服一次，连续用药5天；

③重度肾功能不全（eGFR＜30ml/min）或透析患者，说明书及新冠诊疗方案第十版都不建议使用，但目前也有研究提出可减量应用于上述人群。故重度肾功能不全及透析患者如确需应用本品，需在医生、药师指导下应用。

2.肝功能不全

对于肝功能不全患者，轻度（Child Pugh A级）或中度（Child Pugh B级）肝损伤患者无需调整药物剂量；

重度肝损伤患者不建议应用该药品。

3.妊娠期

没有关于妊娠女性使用本品的数据。只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。动物实验显示奈玛特韦对胎仔形态或胚胎-胎仔存活率无相关影响。

4.哺乳期

尚无哺乳期使用本品的临床数据。该药治疗期间以及治疗结束后7天应停止哺乳。

5.儿童

（1）儿童≥12岁且体质量≥40 kg，FDA批准可使用（NMPA仅获批用于成人）。《新冠诊疗方案第十版》亦仅推荐用于成人。

（2）儿童＜12岁或体质量＜40 kg，避免使用。

6.老年人

不建议对老年患者进行剂量调整。

九、奈玛特韦片/利托那韦片的药物相互作用

基于利托那韦是多种CYP3A4和P糖蛋白转运体的强抑制剂，与许多常用药物存在相互作用，但并非所有的相互作用都具有临床意义或无法避免。

除明确为禁忌合用外，更多的应关注临床治疗需求和利弊取舍，而非过于紧张，一概而论做停药处理。

尤其是患有慢病的老年人，多长期服用降压、调脂、降糖、抗血小板或抗凝等药物，会与利托那韦产生潜在的药物相互作用进而增加低血压、肝损伤、肌肉损伤或出血等风险，但可以采取换药、调整用量、调整给药频次或进行血药浓度监测（如免疫抑制剂）等方式安全过渡。

因此，我们将明确不能与奈玛特韦片/利托那韦片合用的常用慢病药物提示如下（表3）。鉴于无法预测感染时间，对于正在服用以下药物且无法获得替代药物，或药物半衰期长导致停药后短时间内仍然无法合用奈玛特韦片/利托那韦片时（如胺碘酮、利伐沙班等），建议及时更改抗病毒方案。也请患者朋友们就诊时提供详细的服药清单，便于医生或药师进行专业判断，优化治疗方案，确保您的治疗安全、有效。

十、印度的仿制药靠不靠谱？

目前，国内非官方渠道主要流通两款Paxlovid印度仿制药，分别是位于不丹的Azista公司（印度Hetero公司旗下）和位于印度的Astrica公司生产的Paxista和Primovir（见下图），两款仿制药均已获得辉瑞公司授权，并在联合国支持下与药品专利池 (MPP) 签订了许可协议，在低收入和中等收入国家生产和销售该药物的仿制药，理论上疗效与Paxlovid无显著差异。