遗传性癌症综合征（HCS）的二级预防

遗传性癌症综合征（HCS）的二级预防

江汉大学附属医院武汉市第六医院

肿瘤二科（门诊9楼）

张长春

涉及遗传性癌症风险的分子途径： （a）同源重组（HR） （b）错配修复（MMR） （c）PTEN和NF1途径 （d）CDH1途径 （e）STK11途径

• Li-Fraumeni综合征：TP53
• Cowden综合征：PTEN
• Lynch综合征：MMR
• 遗传性弥漫性胃癌：CDH1
• Peutz-Jeghers 综合征：STK11
• 1 型神经纤维瘤病：NF1
• 其他乳腺癌和卵巢癌易感基因：PALB2； ATM、CHEK2、NBN 和 BARD1； BRIP1、RAD51C 和 RAD51D

林奇综合症二级预防

• Lynch综合征是由四种DNA错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）之一的种系突变或EPCAM基因缺失导致MSH2沉默引起的。
• 估计西方人群的种群频率为1:370至1:2000。
• Lynch综合征的特征是结直肠癌（48%-57% vs 4.5%）、子宫内膜癌（43%-57% vs 2.7%）和其他癌症（包括胃癌（高达13%）、卵巢癌（高达24%）、小肠癌、肝胆道癌、尿路癌、脑癌和皮肤癌）的终生风险增加。
• Lynch综合征患者癌症筛查指南建议：每 1-2 年进行一次结肠镜检查，从 20 至 25 岁或比家庭中最年轻的诊断年龄早 2-5 年。此外，色素内镜检查是一种很有前途的技术，可以增加病变和扁平腺瘤的检出。

Lynch综合征患者妇科癌症终生风险因突变基因和患者年龄而异。常规建议经阴道超声和血清CA-125检测，但其敏感性和特异性均不足以保证早期发现子宫内膜癌和卵巢癌。临床医生可能需要根据具体情况评估肿瘤风险。每年一次的子宫内膜活检因其高敏感性和敏感性，可用作子宫内膜癌的筛查方法。全子宫切除术是一种可考虑降低 Lynch 综合征女性子宫内膜癌风险的选择；双侧输卵管卵巢切除术可降低卵巢癌的发病率。由于没有有效的妇科癌症筛查方法，应对女性进行相关症状的宣教：如异常子宫出血、盆腔或腹痛、腹胀、消化不良或尿频、尿急等症状。

Lynch综合征患者胃癌、十二指肠癌和更远处的小肠癌，尚无充分证据推荐监测，但有这些肿瘤相关家族史的个体除外。此外，如果MLH1、MSH2或EPCAM发生突变，应考虑从40岁开始，每3-5年进行一次食管胃十二指肠镜检查或空肠。考虑到幽门螺杆菌感染是胃癌的一个病因，建议对该细菌进行检测和治疗。

尚无明确证据支持尿路癌筛查，但有尿路上皮癌或MSH2突变家族史的个体除外，他们可能受益于从30-35岁开始的年度尿液分析筛查。

国际胰腺癌筛查联盟推荐对有一级亲属胰腺癌家族史的Lynch综合征患者进行胰腺癌筛查。但目前尚未建立胰腺癌筛查方案。NCCN推荐在有多学科团队的中心进行MRI和内镜超声检查作为筛查方式，最好在研究方案中进行。

由于Lynch综合征患者脑癌风险增加，可考虑在25-30岁以后每年进行一次体格检查和神经系统检查，但目前尚无数据支持这种做法。

MLH1和MSH2的突变以及PMS2和MSH6的少数突变可能与乳腺癌风险增加有关。然而，除了针对平均风险人群的筛查外，目前还没有关于Lynch综合征女性乳房筛查的具体推荐。

Lynch综合征男性患前列腺癌的风险增加。但没有足够的证据推荐与其他人群不同的前列腺癌筛查。

Li-Fraumeni综合征二级预防

• Li-Fraumeni综合征（李-法美尼综合征）是一种罕见的常染色体显性遗传癌易感综合征，涉及TP53基因的种系突变。
• 在英国，致病种系TP53突变的估计患病率为1/10，000-1/25，000，在美国估计为1/20，000。Li-Fraumeni综合征患者的终生癌症风险男性为≥70%，女性为≥90%。Li-Fraumeni综合征的肿瘤类型主要有5种：肾上腺皮质癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。Li-Fraumeni综合征患者发生血液系统肿瘤（白血病和淋巴瘤）、胃肠道癌、妇科肿瘤和黑色素瘤的风险也增加。估计西方人群的种群频率为1:370至1:2000。
• 对Li-Fraumeni综合征患者的监测建议主要基于“多伦多方案”。
• 对于乳腺癌，筛查建议建议从 20 岁开始每 6-12 个月进行一次临床乳房检查。建议在 20 至 75 岁期间每年进行乳腺 MRI 增强筛查。鉴于生殖系致病性TP53突变患者对电离辐射的敏感性增加以及辐射诱发恶性肿瘤的风险增加，人们担心重复乳房X光检查的安全性，文献中尚无共识，但使用MRI及交替磁共振全身弥散加权成像（WB-DWI）时钼靶的额外敏感性有限，风险大于获益。如果家族中乳腺癌患者诊断年龄晚于20岁，乳房MRI可以在最早诊断年龄前五年开始。虽然尚无关于Li-Fraumeni综合征女性降低风险手术的数据，但应考虑降低风险的双侧乳房切除术，并与女性患者讨论。

关于胃肠道癌症，从25岁或家族中最早的结直肠癌病例前5年开始，应每2-5年进行一次结肠镜检查和上消化道内窥镜检查。

由于皮肤癌风险增加，建议从 18 岁开始每年进行皮肤病学检查。

对于与李法美尼综合征相关的许多其他癌症，基于症状的早期检测非常困难。一般建议包括每 3-4 个月进行一次完整的体格检查（包括血压评估、全面的神经系统检查、生长评估、体重突然增加或减轻、库欣样外观或儿童男性化体征），直到 18 岁，然后每六个月一次。

根据多项国际试验的结果，每年进行全身弥散加权MRI可以早期发现肾上腺皮质癌和肉瘤。

就中枢神经系统而言，多伦多方案进行了修改，建议每年进行一次脑部MRI：初次行增强MRI；如果前期MRI正常且未检测到新的异常，则后面的复查不使用造影剂，以尽量减少接受多次增强MRI的个体在基底神经节中蓄积钆的可能性。

对于既往癌症治疗导致骨髓增生异常综合征或白血病风险增加的患者，可考虑定期进行血液检查。

其他乳腺癌和卵巢癌易感基因二级预防

除了已知的BRCA1/2高外显率致病突变外，其他低/中等外显率基因的突变也会增加患乳腺癌和/或卵巢癌的风险。回顾性分析显示，这些突变占符合NCCN标准BRCA1/2突变试验患者的7.4%。最常见的是PALB2、ATM和CHEK2。

• PALB2

0.6%–3%的乳腺癌患者携带PALB2突变（BRCA2的伴侣及定位蛋白）。携带PALB2致病突变的女性在70岁时患乳腺癌的风险为35%。受累亲属人数越多，风险越高。

建议 25 至 29 岁每年进行一次乳房超声检查和 MRI，每六个月交替进行一次；从30岁开始至65岁，建议每6个月进行一次钼靶和乳腺MRI筛查。

PALB2突变与卵巢癌可能相关，近年PALB2也被认为是一种新的胰腺癌易感基因，但相关风险尚不清楚，也没有得到很好的估计。目前没有有效的筛查方法可用于卵巢癌或胰腺癌。筛查和/或降低风险的手术应根据家族史进行个体化选择。

• ATM、CHEK2、NBN 和 BARD1

ATM中携带杂合致病变异的个体在80岁时患乳腺癌的累积终生风险为33%。建议从40岁起每年钼靶检查同时乳腺MRI检查。尚无关于降低风险的乳房切除术益处的数据，可根据家族史考虑该手术。ATM杂合致病变异在一些家族性卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌病例中已有报道。在没有家族史的情况下，不推荐对ATM致病突变携带者进行胰腺癌和卵巢癌筛查，但应鼓励男性参与前列腺癌筛查。纯合子或复合杂合子ATM突变可引起共济失调毛细血管扩张症，这是一种以进行性小脑性共济失调、动眼神经失用、免疫缺陷和恶性肿瘤风险普遍增加为特征的综合征。

北欧国家的CHEK2种系突变率高于地中海国家。CHEK2基因（c.1100delC和I157T）的某些突变与乳腺癌风险增加有关，根据家族史，累积终生风险为28%-37%。40岁开始每年进行一次钼靶和乳腺MRI。尚无关于降低风险的乳房切除术益处的数据，可根据家族史考虑该手术。在携带致病性CHEK2变异株的家庭中，其他恶性肿瘤（包括结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌和甲状腺癌）的风险也增加，绝大多数数据为c1100delC变异株。对于携带CHEK2突变的个体，建议每5年进行一次结肠镜检查，从40岁开始或比任何一级亲属结直肠癌的诊断年龄早10年开始。目前没有具体医疗管理指南来应对这些人患前列腺癌、肾癌、膀胱癌和甲状腺癌的可能风险。

具有斯拉夫杂合子NBN突变675del5的个体患多种类型癌症的风险增加，包括乳腺癌（80岁时高达30%）和卵巢癌。此外，男性在80岁时患前列腺癌的风险也明显增加。双等位基因亚形性 NBN 突变的存在导致奈梅亨断裂综合征，这是一种罕见的染色体不稳定常染色体隐性遗传综合征，主要特征是出生时出现小头畸形、联合免疫缺陷和恶性肿瘤易感性。约40%的受累患者在21岁前发生恶性肿瘤。对于斯拉夫突变携带者，建议从40岁起每年进行一次乳腺MRI，目前没有针对卵巢癌和前列腺癌筛查的建议。尚无关于降低风险的乳房切除术益处的数据，可根据家族史考虑该手术。

根据最近的研究，有害的BARD1种系突变与早发性乳腺癌显着相关。 应向携带致病性BARD1基因变异的女性提供强化的乳腺癌筛查计划。但钼靶和/或乳房 MRI 的起始年龄和频率尚未确定。

• BRIP1、RAD51C 和 RAD51D

BRIP1、RAD51C 或 RAD51D 突变与患卵巢癌风险增加相关。在卵巢癌女性中，BRIP1、RAD51C或RAD51D致病突变的患病率约为1%。但没有支持卵巢癌筛查的数据。经阴道超声和血清CA-125检测的敏感性及特异性不高，即使在遗传性突变导致卵巢癌高风险女性的情况下也是如此。NCCN指南推荐从45-50岁开始考虑降低风险的输卵管卵巢切除术。目前认为BRIP1、RAD51C或RAD51D与乳腺癌风险增加无关。