BRAF突变肠癌迎来高效新方案

2022年，国内学者上海长征医院肿瘤科主任臧远胜、王湛教授团队开展的IMPROVEMENT研究结果在肿瘤领域老牌高水平期刊《Eur J Cancer, 欧洲癌症杂志》发表，获得业界广泛关注。该研究针对难治性的BRAF V600E突变型肠癌患者，开展了由该团队原创的IMPROVEMENT治疗方案（FOLFIRI化疗联合维莫非尼与西妥昔单抗治）的疗效探索，结果发现，该方案的治疗有效率达到81%，病灶的完全缓解率达到9.5%，均显著高于目前指南推荐的标准方案。

为何要开展IMPROVEMENT研究？

BRAF V600E突变型肠癌患者占所有肠癌患者的比例约为5~21%，总体预后不良，晚期患者的生存时间仅有1-2年，甚至更短，指南推荐方案目前以化疗联合抗血管生成靶向治疗为主，但疗效差强人意，有效率在40%左右。而目前研究方向中一种是主要侧重于加强化疗方案，例如以三药方案FOLFOXIRI联合靶向治疗，有效率也仅为50-60%，且副作用较大；另一种是主要侧重于靶向药物治疗为主，例如ANCHOR研究，有效率也不足50%。无论是强化化疗还是靶向联合的方案，中位PFS时间仅有半年，中位OS时间最长仅17个月左右。因此需要开展新治疗方案的探索。基于该类型肠癌的最新发病机理研究进展，臧远胜教授团队于2018年设计了FOLFIRI化疗联合维莫非尼与西妥昔单抗这一新的治疗方案（FVIC方案），充分考虑了化疗与靶向治疗的均衡性，创新性地将两种化疗药物与两种靶向药物联合，结果在初期的研究探索中成功使得一名患者的取得了病情完全缓解的疗效，而在当时，既往的治疗方案尚无取得病情缓解的先例。基于上述因素，经伦理审批，于2018年启动了IMPROVEMENT研究。

IMPROVEMENT研究的方案设计、结果数据和意义？

方案设计：Cetuximab and vemurafenib plus FOLFIRI for BRAF V600E mutated advanced colorectal cancer (IMPROVEMENT)，IMPROVEMENT研究为前瞻性单臂、单中心、II期临床研究， IMPROVEMENT研究的命名寓意着该研究使用的FVIC方案能够显著提升BRAF V600E突变肠癌的治疗疗效。

结果数据：研究共入组21例患者，其中12例为一线治疗，9例为二线及后线治疗，在ITT人群分析中，2例达到完全缓解、15例部分缓解、3例疾病稳定，整个ORR率为85%，疾病控制率为100%，FVIC方案具有较高的缩瘤效果，平均最佳退缩比例为60.7%。ITT人群中FVIC治疗的中位PFS时间为9.7月（95%CI 6.3-10.9），中位OS时间为15.4月（95%CI 8.5-15.4）。

结果意义：1、FIVC方案成为当前BRAF V600E肠癌治疗最高的ORR与PFS时间，有望为难治性肠癌患者提供超越所有既往标准方案疗效的新方案；2、在IMPROVEMENT研究启动的三年后，2021年全球多中心BREAKWATER研究得以启动，使用了与FVIC方案相类似的双化疗(FOLFIRI/mFOLFOX6) + 双靶向(Encorafenib+西妥昔单抗)治疗方案，BREAKWATER研究将进一步验证IMPROVEMENT治疗模式的临床意义，而IMPROVEMENT研究成果也预示着BREAKWATER研究方案治疗BRAF V600E突变肠癌的美好前景（论文审稿人评价：Activity data of IMPROVEMENT are very promising thinking about the ongoing phase III trial in the first-line setting (BREAKWATER)。3、Eur J Cancer作为经典老牌肿瘤学期刊，在IMPROVEMENT研究提交后仅1个月即完成投稿-接收的全过程，同时前期IMPROVEMENT研究也在ESMO等大会完成交流，进一步体现了IMPROVEMENT研究的价值与临床意义。