X-连锁先天性肾上腺发育不良症

一、概述

肾上腺皮质功能不全是由于肾上腺皮质分泌皮质醇或(和)醛固酮不足引起，病因可分为先天性和后天性两类。前者包括先天性肾上腺皮质增生,肾上腺脑白质营养不良，先天性肾上腺发育不良等；后者包括垂体破坏性病变。根据遗传方式及临床特点，先天性肾上腺发育不良可分为3种类型。

第1类：为X连锁的隐性遗传，DAX1基因突变所致。

第2类：常染色体隐性遗传,可能与SF1突变有关。

第3类：散发性或常染色体隐形遗传，为TPIT基因突变“，其中以X连锁的隐性遗传为多见。

X-连锁先天性肾上腺发育不良症( AHC)为先天性肾上腺发育不良症的一个亚型，是一种少见的X连锁隐性遗传性疾病，出生时即出现明显的肾上腺皮质功能不全。致病性基因是 DAX1，即DAXI突变导致的遗传性疾病。DAXI为剂量敏感基因，即先天性肾上腺发育不良的性别反转基因，又称NROBI。X-连锁先天性肾上腺发育不良症的发病率不详，在儿童中可能的发病率为1/200000~1/140 000，在男性中发病率为1/600 000~1/70 000。该病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

二、临床特征

X-连锁先天性肾上腺发育不良症大多数为婴儿期急性发病，表现为急性肾上腺皮质功能不全，平均发病年龄为3周(大约占60%)；约40%的患儿在儿童期发病，极少数患者成年发病。患者大多数为男性。

（一）临床表现

1.盐皮质激素缺乏的症状 如厌食、恶心、低血压、脱水等。

2.糖皮质激素缺乏表现 如皮肤黏膜色素沉着、低血糖等。

3.性发育问题 不同年龄段表现不同。

（二）发育阶段性发育异常

临床上X-连锁先天性肾上腺发育不良症患者不同时期发病表现有所不同。

1.婴儿期 主要临床表现为失盐，如呕吐、喂养困难、脱水以及休克等。婴儿期或儿童早期出现暂时的性早熟，是X-连锁先天性肾上腺发育不良症的显著特征。

2.儿童期 表现为性反转或性腺发育不良，小阴茎等; 易患病，应激能力差，如不及时治疗，可出现肾上腺皮质危象，威胁生命。

3.青春期 为低促性腺激素性性腺功能减退，无青春期发育。

4.成年期 以不育为主要表现。

三、致病基因

X-连锁先天性肾上腺发育不良症为X-连锁隐性遗传病。1994年发现该病的致病基因是DAX1，属于孤核受体超家族，定位于Xp21.2区域。DAX1 编码细胞核受体超家族的“孤儿蛋白”，称DAXI 蛋白。DAX1 在肾上腺皮质、下丘脑、垂体、睾丸及卵巢广泛表达，在肾上腺皮质轴和下丘脑-垂体-性腺轴的发生、分化过程中起关键作用。直接影响到类固醇激素的合成及相关器官发育。

DAXI突变主要为框架移位和无义突变，少数为错义突变，单碱基缺失或碱基插人、点突变、移码突变、碱基缺失、碱基插人等 250余种，导致蛋白折叠或结构的改变，使蛋白生物学活性及转录功能异常，最终导致肾上腺发育障碍。在卵巢、睾丸、下丘脑及垂体组织中，DAXI表达阻断，可引起低促性腺激素性性腺功能减退。

四、实验室检查

1.血生化、电解质及血气分析测定 高钾血症、低钠血症，代谢性酸中毒。

2.激素测定 肾素、血管紧张素、醛固酮、ACTH、皮质醇、促黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睾酮等性激素及前体物质，包括孕酮、17a-羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮，雄烯二酮等。

3.肾上腺彩超、CT或MRI扫描。

4.基因检测 检测DAXI有无突变。

五、诊断标准

1.临床表现 主要临床表现符合该病的发病特点。

2.影像学诊断 肾上腺腺体体积较小或正常，MRI上显示垂体多无明显异常。

3.实验室诊断

（1）血清中ACTH显著升高，皮质醇及醛固酮水平低下或正常偏低。

（2）17α-羟孕酮在正常范围或低于正常范围。不典型有高度怀疑的，需做ACTH或甲吡酮等激发实验，明确肾上腺轴功能状况。

4.基因诊断 DAXI有250余种变异与X-连锁先天性肾上腺发育不良症相关，大多数患者为缺失(重复)或点变异，少部分可能由DAXI位点重排或来自调节区域上游的中断所致。

六、治疗与预后

1.急性发作 急性肾上腺皮质功能不全发作时需要及时治疗；需要密切监测患儿血压、血糖、电解质等，纠正高血钾。

2.长期治疗 应使用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗及对症治疗。

3.应激期的治疗 当患者处于应激状态时，如生病、创伤、手术等，类固醇激素剂量需加倍。

4.腺功能减退 患者的临床表现提示为低促性腺激素性性腺功能减退时，应进行干预。

目前认为，X连锁的AHC患者的性发育不全是因为下丘脑促性腺激素释放激素的释放失败和垂体促性腺激素分泌缺陷导致，并因青春期促性腺激素无序释放，精子发生障碍，导致不孕不育。因此对于该症患者的治疗，除皮质激素替代外，其低促性腺激素所致青春期发育延迟的治疗也十分重要。

七、遗传咨询

1.确定咨询者家系 家系中是否有先天性肾上腺发育不良症临床确诊的患者，建立遗传咨询档案。如无确诊者，应根据该病的临床特点及实验室检查报告，予以仔细询问。

2.绘制咨询者家系图 观察遗传规律是否符合X-连锁隐性遗

传。

3.先证者DAX1基因检测 明确致病位点。

4.如果先证者致病位点明确 对其母亲进行相关位点的验证。

5.如母亲为携带者 在下一次怀孕时，生男孩患该病的概率为50%，50%正常；生女孩50%的概率为该病基因携带者，50%正常。

6.女方DAXI基因携带者 也可能有肾上腺皮质功能不全及低促性腺激素性性功能不全的表现，则可能是未携带变异的X染色体失活或Xp21上有邻近基因缺失导致。

八、产前诊断

1.先证者 确认先证者的临床表型和DAX1致病基因突变，后者是重点。

2.母亲家族 确认母亲家族有无先天性肾上腺发育不良症病史及母亲是否携带相同DAX1突变。

3.在携带者妊娠期羊水穿刺检查 做胎儿羊水细胞的DAX1检测（验证）；如果胚胎是男孩，同时是DAX1阳性的，则是患儿，应建议孕妇及其家属终止妊娠；如果是女性胎儿DAXI基因阳性时，则为携带者，可继续妊娠。

4.确认携带者 可选择进行植人前遗传学检测，规避该病的遗传。