【病例报告】伴小脑萎缩的PLA2G6基因相关早发性帕金森综合征3例

摘要

为探讨伴小脑萎缩的PLA2G6基因相关早发性帕金森综合征患者的临床特点，文中报道了首都医科大学宣武医院住院的3例伴PLA2G6基因突变的早发性帕金森综合征患者的临床资料，对比分析其临床表现、影像学特征及基因检测结果，并复习相关文献。3例帕金森综合征患者除锥体外系症状外，头颅磁共振成像均可见小脑萎缩，全基因组测序显示PLA2G6基因杂合突变，2例患者二代测序发现c.991G＞T（p.D331Y）常见突变位点。本报道扩大了该病的临床表型谱，有助于更好地认识此类疾病。

早发性帕金森综合征（early onset Parkinson syndrome，EOP）是一种特殊类型的帕金森综合征^［1］，患者多于45岁以前发病，部分患者有家族史。PLA2G6相关神经退行性病变（PLA2G6-associated neurodegeneration，PLAN）是由PLA2G6基因突变引起的一组罕见的常染色体隐性遗传的神经系统退行性病变^［2］。PLA2G6基因突变相关临床表型包括：肌张力障碍-帕金森综合征、常染色体隐性遗传EOP、EOP、散发性帕金森病^［3］。PLA2G6基因突变具有EOP的特征，以肌张力障碍为突出表现^［4-6］，一般可分为3种亚型：婴儿神经轴索营养不良型、非典型神经轴索营养不良型、常染色体隐性早发性帕金森病^［7］。EOP好发于成年早期，常伴有肌张力障碍、认知功能减退、精神行为异常、构音障碍和锥体束征等^［8］，头颅磁共振成像可见脑萎缩，铁沉积较为少见^［9］。该病的致病机制目前仍未明确^［10］。由于PLA2G6基因合并EOP临床异质性高，不同患者的临床表现及预后各不相同，因此早期诊断的难度较大^［11］。目前国内关于本病的报道并不多见，现回顾我院收治的3例PLA2G6基因相关EOP患者的临床资料，结合文献探讨临床表现、发病机制及诊疗经过，帮助临床医生更好地认识和诊断此类疾病。

例1 患者男性，32岁，主因“四肢僵硬、活动不灵4年余”于2021年8月入我院。患者4年余前无明显诱因出现右下肢僵硬伴跛行、不自主抖动，其后进行性加重，并出现左下肢僵硬，行动迟缓，转身时易跌倒。3年半前双下肢活动不灵加重，向前后摔倒，逐渐出现双上肢僵硬，以右侧为著。3年前就诊于外院，诊断为“脊髓小脑性共济失调，亚急性脊髓联合变性？轻度认知功能障碍”，予“巴氯芬片、甲钴胺片、尼麦角林片”治疗2~3个月，自觉无效后调整用药为金刚烷胺100 mg/次（2次/d），盐酸替扎尼定片1 mg/次（2次/d），症状改善1周后无效。2年半前四肢僵硬加重，伴行走不稳，转身困难，行全外显子组基因测序提示“PLA2G6基因变异”。外院诊断为“帕金森综合征，PLA2G6相关神经退行性病变可能性大”，治疗2周后肢体僵硬好转。8个月前上述症状加重，无法完成翻身、转弯及独自行走。既往史：否认家族遗传病及类似疾病史。神经系统体格检查结果见表1。头颅磁共振成像提示脑萎缩，以双侧小脑萎缩为著。脑代谢PET显示双侧尾状核代谢轻中度减低，双侧壳核代谢增高（图1）。诊疗过程及疗效：临床诊断为PLA2G6基因相关EOP，予金刚烷胺50 mg/次（3 次/d）、吡贝地尔缓释片50 mg/次（3次/d）、卡左双多巴缓释片125 mg/次（3次/d）、多巴丝肼片125 mg/次（3次/d）、巴氯芬片10 mg/次（3次/d）口服。连续治疗9 d后临床症状改善。

图1 早发性帕金森综合征患者（例1）头部影像学检查结果。头颅磁共振成像矢状位显示小脑萎缩（A），磁敏感加权成像序列未见铁沉积（B），脑代谢正电子发射计算机体层摄影显示双侧尾状核代谢轻中度减低，双侧壳核代谢增高（C~F）

Figure 1 Imaging findings of head in case 1 with early onset Parkinson syndrome. Sagittal cranial magnetic resonance imaging showed cerebellar atrophy (A). No iron deposition was observed in susceptibility weighted imaging sequence (B). Brain metabolic positron emission computed tomography showed mild to moderate decreases in bilateral caudate nuclei metabolism and increases in bilateral putamen metabolism (C-F)

例2 患者男性，33岁，主因“进行性行走不稳3年，动作迟缓伴言语不清1年余”于2021年6月入我院。患者3年前无明显诱因出现行走不稳，于当地医院行头颅磁共振成像检查示“小脑萎缩”，考虑“小脑性共济失调”。后行走不稳进行性加重，起步及转身困难，易向前跌倒，伴言语不清，行全外显子组基因测序提示“PLA2G6基因变异”。予“吡贝地尔缓释片50 mg/次（1次/d）”口服后，上述症状仍进行性加重，逐渐出现生活不能自理，伴双手阵发性抖动。就诊于当地医院，将口服用药调整为“多巴丝肼片每日早125.0 mg、中62.5 mg、晚62.5 mg；吡贝地尔缓释片25 mg/次（3次/d）”口服。既往无特殊病史。否认家族遗传病及类似疾病史。神经系统体格检查结果见表1 。头颅磁共振成像提示小脑萎缩。脑代谢PET显示双侧尾状核头部代谢轻中度减低（图2 ）。诊疗过程及疗效：临床诊断为PLA2G6基因相关EOP。左旋多巴反应试验结果：改善率21%。入院前口服多巴丝肼片4次/d，每次剂量分别为125.0、62.5、62.5、62.5 mg，吡贝地尔缓释片25 mg/次（3次/d），患者剂峰、剂末均出现异动现象。连续治疗13 d后临床症状改善。

图2 早发性帕金森综合征患者（例2）头部影像学检查结果。头颅磁共振成像矢状位提示小脑萎缩（A），脑代谢正电子发射计算机体层摄影显示双侧尾状核头部代谢轻中度减低（B~E）

Figure 2 Imaging findings of head in case 2 with early onset Parkinson syndrome. Sagittal cranial magnetic resonance imaging revealed cerebellar atrophy (A). Brain metabolic positron emission computed tomography showed mild to moderate decreases in bilateral caudate nuclei cephalic metabolism (B-E)

例3 患者女性，34岁，主因“行走不稳、动作缓慢、肢体抖动3年，加重伴行走困难半年”于2021年9月入我院。患者3年前被人发现行走不稳、前后晃动，后症状逐渐加重，依次出现行走缓慢，伴右上肢抖动、活动不灵，就诊于外院考虑“帕金森病”，行全外显子组基因测序提示“PLA2G6基因变异”。予“多巴丝肼片125 mg/次（3次/d）、盐酸司来吉兰片5 mg/次（1次/d）”等药物治疗后肢体抖动、行走缓慢有所好转。半年前症状进展至左下肢，行走不稳加重，左手精细动作难以完成。3个月前行走困难加重，自觉向前冲，害怕跌倒，动作僵硬缓慢，遂就诊于我院，调整用药方案为“多巴丝肼片62.5 mg/次（3次/d）、盐酸普拉克索片0.125 mg/次（2次/d）、金刚烷胺100 mg/次（2次/d）、吡贝地尔缓释片50 mg/次（2次/d）”，自觉症状改善不明显。既往无特殊病史。否认家族遗传病及类似疾病史。神经系统体格检查结果见表1 。头颅磁共振成像可见脑萎缩，小脑萎缩较显著。脑代谢PET显示右侧壳核局部及双侧齿状核葡萄糖代谢轻度减低（图3 ）。诊疗过程及疗效：临床诊断为PLA2G6基因相关EOP。予多巴丝肼片125 mg/次（3次/d）、卡左双多巴缓释片125 mg/次（2次/d）、盐酸普拉克索片0.25 mg/次（2次/d）、金刚烷胺100 mg/次（2次/d）、吡贝地尔缓释片50 mg/次（2次/d）改善运动症状，佐匹克隆片、谷维素片促进睡眠，氟哌噻吨美利曲辛片、盐酸帕罗西汀缓解焦虑情绪。连续治疗14 d后临床症状改善。

图3 早发性帕金森综合征患者（例3）头部影像学检查结果。头颅磁共振成像矢状位显示小脑萎缩（A），磁敏感加权成像序列未见铁沉积（B），脑代谢正电子发射计算机体层摄影显示右侧壳核局部及双侧齿状核葡萄糖代谢轻度减低（C~F）

Figure 3 Imaging findings of head in case 3 with early onset Parkinson syndrome. Sagittal cranial magnetic resonance imaging of patient 3 showed cerebellar atrophy (A). No iron deposition was observed in the susceptibility weighted imaging sequence (B). Brain metabolic positron emission computed tomography showed mild decrease in glucose metabolism in the local right putamen nucleus and bilateral dentate nuclei (C-F)

对以上3例患者均在取得患者及其家属知情同意后，完善了全外显子组基因测序（图4 ，5 ；例3由于失访，无法提供其基因测序图），并依据美国医学遗传学与基因组学学会变异解读指南完成了规范的致病性分析 ^［12］ （表1 ）。

图4 PLA2G6基因相关早发性帕金森综合征患者（例1）全外显子组基因测序结果（椭圆示突变位点）。患者第22号染色体第7外显子检出p.D331Y（c.991G＞T）杂合突变（A），第22号染色体第7外显子检出p.T352Lfs*32（c.1054_1058delinsCTGGCCAGGAG）杂合突变（B），其中一条来源于父亲（C），由于母亲尚未参与测序验证，另一条来源不详（其父亲不存在该突变，D）

Figure 4 Whole exon group sequencing results of the patient (case 1) with PLA2G6 gene-associated early onset parkinsonism (ellipse indicating mutation site). Heterozygous mutation of p.D331Y (c.991G＞T) was detected in exon 7 of chromosome 22 in this patient (A). Heterozygous mutation of p.T352Lfs*32 (c.1054_1058delinsCTGGCCAGGAG) was detected in exon 7 of chromosome 22 (B), of which one comes from the father (C). Since the mother had not participated in sequencing verification, the other one was of unknown origin (His father did not have the mutation, D)

图5 PLA2G6基因相关早发性帕金森综合征患者（例2）全外显子组基因测序结果（箭头示突变位点）。例2第22号染色体第7外显子检出p.V323M（c.967G＞A）杂合突变（A），第22号染色体11外显子检出p.D484Y（c.1450G＞T）杂合突变（B），1条来源于父亲（D），另一条来源于母亲（E）；C、F分别为父母的另一条正常染色体

Figure 5 Whole exon group sequencing results of the patient (case 2) with PLA2G6 gene-associated early onset parkinsonism (arrows indicating mutation site). p.V323M (c.967G＞A) heterozygous mutation was detected in exon 7 of chromosome 22 (A). Heterozygous mutation of p.D484Y (c.1450G＞T) was detected in exon 11 of chromosome 22 (B). One comes from the father (D) and the other from the mother (E). C, F: Another normal chromosome of the parents

讨论

EOP是青年帕金森综合征的重要原因之一。患者往往具有一定的遗传背景，通常在45岁以前发病^［13］。主要表现为运动迟缓、静止性震颤、肌张力障碍等锥体外系症状^{［14, 15］}。PLA2G6是EOP的致病基因之一^［16］。其主要临床特征是锥体外系症状，运动障碍出现较早且对左旋多巴有反应^［17］。EOP临床异质性高，大大增加了该病早期诊断的难度。一般来说，任何表现为帕金森病的年轻患者都需排除脊髓小脑性共济失调、肝豆状核变性、多巴反应性肌张力障碍、药物诱导的帕金森病和其他结构性病变^［18］。近年来，遗传性痉挛性截瘫也被发现与PLA2G6基因突变相关^［2］。除外上述疾病后，若患者除锥体外系症状外，还合并有锥体束征、小脑萎缩、运动异常、肌张力障碍或较早出现异动等并发症时，应高度怀疑本病^［19］，本报道中3例患者均有不同程度的上述表现。相对于晚发性帕金森病，EOP的病程更长，左旋多巴延迟使用、异动症的发病率更高，开关期波动更明显。基因检测为明确本病、指导诊疗及预后提供了必要的手段。

本报道中的3例患者均合并有小脑萎缩，伴步态不稳，体格检查提示共济运动欠协调。PLA2G6基因突变累及小脑可能是早发性肌张力障碍——帕金森综合征的重要线索^［20］。有研究发现PLA2G6基因突变患者的头颅磁共振弥散张量成像上小脑白质纤维束更加稀疏，据此认为小脑萎缩可能与浦肯野纤维的丢失有关。除了浦肯野细胞的明显缺失外，病理组织中还发现了反应性星形胶质细胞增生、小胶质细胞激活、促炎细胞因子的显著上调，由此认为炎性反应也参与小脑萎缩的病理过程。并推测早期抗炎治疗或有助于延缓帕金森综合征患者小脑萎缩的进展^［21］。因此临床上若接诊发病年龄较早的帕金森综合征患者，且头颅磁共振成像可见小脑萎缩，应建议完善基因检测，及早发现和诊治PLA2G6基因相关EOP。

值得注意的是，本报道中3例均为PLA2G6基因复合杂合突变。经查阅文献发现，复合杂合突变理论上有可能致病，研究杂合变异的致病机制对于认识本病和遗传咨询意义重大^{［22, 23］}。本报道中2例均为p.D331Y突变，该突变类型是一种致病性突变且有较低的人群携带率^{［24, 25］}。p.D331Y突变可降低PLA2G6蛋白酶活性，不同突变所致酶活性的差异可能是其临床表现多样性的关键原因^［26］。

PLA2G6基因主要编码2种具有磷脂酶活性的蛋白：iPLA2A和iPLA2β，它们参与维持细胞膜稳态、线粒体功能和钙离子信号传导等过程^［27］。PLA2G6基因突变导致酶的活性受损，破坏线粒体、神经元功能，从而引起多种神经系统退行性疾病^［28］。该基因在脂质和葡萄糖代谢中也起到重要作用^［29］。如PLA2G6基因敲除小鼠胰岛素分泌不足，因此对高脂饮食的耐受性及血糖调节能力较差^［30］。此外，iPLA2β水解磷脂的sn-2酰基链，生成二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）^［31］。DHA是大脑中最丰富的长链多不饱和脂肪酸，在黑质纹状体通路中增加多巴胺的合成，防止神经元损伤。有研究者认为DHA膳食补充剂可以缓解PLA2G6导致的运动障碍，将有待成为一种可行的治疗手段^［32］。另有研究发现，偶氮酰胺是一种潜在的神经保护剂，能够对抗多巴胺能神经元受到的氧化应激损伤，从而发挥神经保护作用^［31］。

综上所述，PLA2G6基因相关EOP是一种罕见的运动障碍病，呈常染色体隐性遗传。其临床异质性高，在缺乏阳性家族史的情况下，容易误诊为脊髓小脑性共济失调等其他疾病。本研究报道了3例基因确诊的患者，临床上均有小脑萎缩，扩大了该病临床表型谱，有助于更好地认识此病。由于该病发病年龄较早，因此完善基因检测对于年轻患者明确诊断及早期干预意义重大。PLA2G6基因杂合突变致病较为少见，本报道中有2例患者为复合杂合突变，目前关于杂合突变的致病性尚未明确。本病的治疗均采用以左旋多巴为主，联合多巴受体激动剂、金刚烷胺等药物的方案，治疗初期临床症状均有一定程度的改善，但异动出现较早。一些仍处于研究阶段的治疗包括DHA、偶氮酰胺、酶替代疗法等为减轻症状和延缓疾病的发展带来了可能，但该病的具体发病机制及最佳治疗方式仍需未来进一步深入研究。

参考文献略