生长激素缺乏症简介

一、概述

生长激素缺乏症是由于腺垂体合成和分泌生长激素(GH)部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病，或由于其他原因导致的生长激素缺乏。患者身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线，呈匀称性身材矮小，智力发育正常。

根据生长激素缺乏的发生原因不同，分为不同的类型。

（一）按照生物大分子异常类型分类 分为4类。

1.GH1基因缺陷 引起单纯性生长激素缺乏症(IGHD)；

2.垂体Pit-l转录因子缺陷 导致多种垂体激素缺乏症(MPHD)，

临床上表现为多种垂体激素缺乏。

3.分子结构异常 GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷所致，临床症状与生长激素缺乏症相似，但呈现GH抵抗或胰岛素样生长因子-1抵抗，血清GH水平不降或增高，是较罕见的遗传性疾病。

4.按遗传方式 分为I(AR)、Ⅱ(AD)及Ⅲ型(X连锁)。

（二）按照生长激素缺乏原因分类 主要分3类。

1.原发性生长激素缺乏症 是由于生长激素神经分泌功能障碍，或者遗传性生长激素缺陷引起的，包括生长激素基因缺陷引起的生长激素缺乏，下丘脑-垂体发育异常。

2.获得性生长激素缺乏症 系由于产伤、新生儿窒息、颅内肿瘤、颅内感染、放射性损伤、创伤、浸润病变等引起。

3.暂时性生长激素缺乏症 包括体质性青春期生长延迟，社会心理性生长抑制。

（三）按病因分类 下丘脑垂体功能障碍或靶细胞对GH无应答反应等均会造成生长落后，根据病因可分为以下几类。

1.原发性生长激素缺乏 主要分两类。

（1）下丘脑垂体功能障碍：垂体不发育、发育不良或空蝶鞍均可引起生长激素合成和分泌障碍，有些伴有视中隔发育不全、唇裂、腭裂等畸形。由下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症的发病例比垂体功能不足导致发病者要多。

因神经递质神经激素功能途径缺陷，导致GHRH分泌不足引起的身材矮小者，称生长激素神经分泌功能障碍(GHND)，这类患儿在GH药物刺激试验中GH峰值＞10μg/L。

（2）遗传性生长激素缺乏(HGHD)： 因GH1基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症；因垂体Pit-l转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症(MPHD)，临床上表现为多种垂体激素缺乏。还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷所致，临床症状与生长激素缺乏症相似，是较罕见的遗传性疾病。

2.继发性 多为器质性，常继发于下丘脑垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等。

3.暂时性 体质性生长及青春期延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等，均可造成暂时性GH分泌功能低下。当外界不良因素消除或原发疾病治疗后，即可恢复正常。

本文简介的是单纯性生长激素缺乏症，即遗传性生长激素缺乏症(HGHD)--由于生长激素基因GH或生长激素释放激素受体基因GHRHR突变，导致生长激素缺乏症。主要临床表现为身材矮小、生长障碍、青春发育期延迟、代谢紊乱，神经、精神功能紊乱和心、肾功能异常，骨成熟发育延迟和骨代谢异常及凝血机制异常等。

二、临床表特征

根据发病时间早晚不同的临床表现，可分为以下几期。

1.胎儿期 胎儿期就出现生长激素缺乏，胎儿生长并不依赖于生长激素，患儿在宫内生长状态不受影响，其出生时身长和体重正常偏低。

2.新生儿和婴儿期 新生儿可出现小阴茎，也可能有低血糖或胆汁淤积性黄疸。出生后数月生长速度开始下降，到6个月时身长可低于同年龄。病情较轻症患儿可能随着年龄增长，临床症状越来越显著，骨骼生长速度为正常儿童的一半，乳牙发育迟缓。

3.儿童期 体征明显如下。

（1）生长速度缓慢。

（2）身材矮小。身高比同年龄、同性别正常儿童身高均值矮两个标准差，身体各部比例正常，骨龄迟缓。

（3）皮下脂肪相对较多。

（4）面容幼稚，脸面骨生长落后于颅骨，前额膨出、塌鼻梁；面中部发育不全，小下巴，换牙延迟。

4.青春期 第二性征发育常延迟，男孩达16岁、女孩14岁可仍无第二性征发育，喉结小，声音尖细；有青春期发育者，身材增长速度低于正常儿童。

5.成年期 脂肪组织明显增多，尤其腹部及其内器官脂肪过多，肌组织减少，肌轻度减退，骨密度减低，骨折风险增加，伴有心血管、肾疾病的风险增加。

三、遗传方式与致病基因

遗传性生长激素缺乏症分为3种类型。

1. I型 为常染色体隐性遗传，分为IA和IB两个亚型。

（1）IA亚型 系GHI缺失或突变所致，GHI定位于17q23.3区域。GHI缺失造成垂体不能合成和分泌生长激素，产生严重的IA型生长激素缺乏，临床上表现为出生后生长严重落后，智力正常，不伴其他垂体功能缺陷，治疗中易产生抗体。

（2）IB亚型 临床表现类似IA型，可测到微量的生长激素，外源性rhGH治疗不产生抗体。主要是 GHI的剪切位点突变、复合杂合移码突变或纯合无义突变。

2.Ⅱ型 为常染色体显性遗传，系GHI突变所致，导致生长激素分泌小泡成熟缺陷及垂体前叶发育不全。GHI杂合错义突变可导致GH分泌减少，表现出生长激素缺乏症症状，血中生长激素水平可能为正常水平。

3.Ⅲ型 为X-连锁隐性遗传生长激素缺乏症，常出现血浆丙种球蛋白缺乏症，可能与位于 Xq27.1区域的SOX3及位于Xq22.1区域的BTK等基因相关。

4.少数病例与GHRH基因或HESXI基因突变相关。

四、遗传咨询

1.确定患者 咨询者家系中本病患者的临床诊断，建立遗传咨询档案。

2.绘制咨询者的家系图 分析遗传规律。

3.明确先证者基因突变 对本病患者相关基因复核，确证突变类型并，对其父母亲进行验证，明确突变基因的来源。

4.获得基因 根据遗传方式为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传或X-连锁遗传进一步咨询。

五、产前诊断

1.审核确认先证者 临床表型及相关基因致病性变异的位点，判断遗传方式。对先证者父母做相关基因位点的验证，评估再发风险。

2.羊水穿刺检查 在携带者妊娠时进行胎儿细胞的与本病相关基因检测，当确认胎儿有与先证者相关基因相同致病突变时，提示是患胎，告知患胎父母相关病情、需长期激素补充治疗、花费高，有远期并发症风险。患儿智力正常，有生育能力，可正常进行社会生活。

3.父母相关基因致病性突变携带者 可选择进行植入前遗传学检测，规避本病的遗传。

4.患儿出生后 监测血清生长激素及随后的生长发育水平，随访和记录。