结节性硬化症相关癫痫的外科治疗进展

结节性硬化症（TSC）是 一种罕见的遗传病，由TSC1或TSC2基因突变引起，目前估计患病率为 1/13520 ～ 1/6 760。 84% 的 TSC 患者出现癫痫发作， 难治性癫痫发生率为 54%。癫 痫 发 作 是 影 响 TSC 患者 生 活 质量和认识发育的重要因素。 TSC 相关癫痫的药物治疗以氨 己烯酸应用最广，特别是婴儿痉挛 患 者。mTOR 抑 制 剂 可 用于治疗 TSC 患者的癫痫和 室管膜下星形细胞瘤。在患者正规服用抗癫痫发作药物 （ASMs）后仍无法控制癫痫发作时，可考虑行术前评估和手术治疗。

一、手术治疗 TSC 相关癫痫的适应证

2003 年 我 们 在 国 内 首 先报道了 TSC 相关癫痫的外科治疗病例组。随着对 TSC 致痫结节的逐渐认识及各种检查手段的完善，越来越多的癫痫中心开展了 TSC 相关癫痫的外科手术。2018 年欧洲专家共识临床推荐 ：两种 ASMs 治疗失败尽早术前评估，多灶或双侧病变也可行手术治疗，结节扩大切除可能有更好的癫痫控制，早期手术明显提高术后癫痫无发作率。我们牵头发表的《TSC相关癫痫外科治疗的中国专家共 识 》 推 荐 ：药 物 难 治 性 的 TSC 均为癫痫外科手术适应证，而起病晚、无婴儿痉挛病史、智商≥ 70、病程短、头皮脑电图提示单侧或 1~2 致痫结节、合并显著结节者、EEG/MRI 结果一致的患者应当优先考虑切除性手术。

二、TSC 相 关 癫 痫 外 科 治疗的术前评估

TSC 相关癫痫的术前评估与其他难治性癫痫无本质的差别，分为无创评估和有创评估两个阶段。但由于一般认为TSC 相关癫痫起源与皮质结节相关，所以主要是确定致痫结节。目前认为在无创评估中存在显著结节（边界清楚、体积明显大于其他结节和结节内有钙化或囊变）、结节周边有皮质发育不良样 MRI 表现或 PET中低代谢灶明显大于 MRI-Flair像上显示范围的结节很可能是致痫结节。有创评估主要是立体定向脑电图（SEEG），适用于有局灶性头皮 EEG 的发作间期放电、EEG 发作起始、临床症状或有显著结节，但这些检查结果之间存在明显矛盾的患者，如果无显著结节、无任何局灶性电生理或症状学特征的患者，且皮质结节数量较多（≥ 7 个）时，不应当考虑颅内电极埋藏。

三、TSC 相 关 癫 痫 的 手术治疗

1. 切除性手术 TSC 相关癫痫最有效的外科治疗方法就是切除性手术。虽然，TSC 是遗传性疾病、全身受累，颅内多发病灶，但 TSC 相关癫痫可行切除性手术已成为共识。手术 的 目 的 是 治 疗 TSC 相 关 癫痫，并不是 TSC 疾病本身，而TSC 相关癫痫是影响 TSC 患者生活质量和生命的最重要原因之一。TSC 相关癫痫常表现为药物难治性癫痫和进行性认知损害，术后儿童患者认知水平和生活质量可有一定改善。研究发现并非皮质结节均有致痫性，多数患者为 1~3 个主要致痫结节，而且临床中切除性手术治疗 TSC 相关癫痫取得了良好效果。目前常用的切除性方法有大脑半球切除术、脑叶切除术、致痫结节切除术、致痫结节扩大切除术等，手术的原则是在功能保护和手术安全的前提下，尽可能切除全部致痫结节。致痫结节与癫痫密切相关是共识，但皮质结节本身引起癫痫还是结节周围异常皮质引起癫痫还存在不同的认识，因此手术除切除结节外还需要切除周边一定区域的皮质。在我们牵头的全国多中心研究中，364 例 TSC 患者经过切除性 手 术 治 疗， 术 后 1 年 71%的患者无癫痫发作，随诊 4 年60% 的患者无癫痫发作，术后10 年以上 51% 的患者无癫痫发作。与术后疗效最明显的相关因素是存在显著结节及致痫结节的全（扩大）切除。

2. 神 经 调 控 手 术 儿 童TSC 相关癫痫的神经调控治疗主要是迷走神经刺激术（VNS）。Elliott 报 道 了 19 例， 平 均 随访 4.9 年，癫痫发作减少 72%，其 中 Engel Ⅰ 级 2 例（18%）、1 例 Ⅱ 级（9%）、7 例 Ⅲ 级（64%）、Ⅳ级 1 例（9%）。

3. 毁损性手术 立体定向热 凝 毁 损（RFTC） 与 激 光 间质热凝术（LITT）均属于毁损性手术。有些患者结节深在或位于重要功能区，如采取切除手术可能会造成重要功能障碍， 因 此 RFTC 与 LITT 逐 渐被 应 用 到 结 节 的 处 理。RFTC优点在于先可以通过 SEEG 明确致痫结节，然后再行毁损治疗，目标明确，但是单根电极毁损范围较小，为了毁损完全需要置入较多根数电极。如通过无创检查即明确了致痫结节，这样应用 LITT更有优势，热凝范围较大，疗效也更好。Tian 等报道 9 例儿童 TSC 癫 痫 患 者 进 行 RFTC，在 7 例术后时间超过 1 年的患者中，6 例（85.7%）完全无癫痫发作。但 RFTC 用于 TSC 相关的报道罕见，其长期疗效仍存在争议。Stellon 等报道 3 例患儿进行了磁共振引导的 LITT（MRgLITT），其中 2 例患儿随诊 18 个月无癫痫发作。

4. 其他手术 胼胝体切开术、多软膜下横切术、立体定向放射手术等也有报道，但应用越来越少。癫痫外科虽然取得了一定的成绩，但和患者的要求仍有不小的差距，随着各位专家、医 生、 科 研 工 作 者 对 TSC 癫痫机制的不断认识和手术技术的改进，未来的治疗会更加精准高效和安全，同时药物、手术治疗的不断探索，也会帮助TSC 患者找到最佳的治疗方案。

自身免疫性脑炎的 GABAA 受体结构机制

【 据《Cell》2022 年 7 月报道】题 ：自身免疫性脑炎的GABAA 受体结构机制（美国得克萨斯大学西南医学中心 作者 Colleen Noviello 等）自身免疫性脑炎是一类由自身免疫机制介导的脑炎，表现为突然出现包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降甚至昏迷与自主神经功能障碍等在内的严重症状。突触是连接脑细胞的特殊结构，GABAA 受体是一种位于突触表

面的蛋白，这种受体的作用是抑制神经元放电，从而平衡由兴奋性受体引发的电信号以维持神经细胞之间的正常信号传导。研究发现，靶向神经元膜蛋白的自身抗体可导致脑炎、癫痫发作和严重的行为异常。虽然已经确定了几种神经元靶点的抗体，但它们在疾病发生中功能和结构如何调节的细节尚不清楚。来自得克萨斯大学西南医学中心神经科学研究中心的 Hibbs 团队通过冷冻扫描电镜首次捕捉到了与 GABAA 受体结合的抗体结构，这些抗体通过直接抑制 GABAA 功能，导致神经系统过度兴奋，从而诱发严重的脑炎，揭示了一种神经系统自身免疫疾病背后的机制。这一发现可能会带来自身免疫性疾病诊断和治疗的新方法。该项研究揭示了 GABAA 的抑制和病理机制。研究发现一种抗体直接与神经递质竞争，并将 GABAA 受体锁定在静息状态，第 2 种抗体靶向参与结合苯二氮䓬类药物的亚基界面，并增强拮抗地西洋的作用。低温电镜图片显示，无论是协同作用还是单独作用，这两种抗体都会阻止 GABAA 受体抑制神经元的信号传递，导致神经元过度电兴奋，并导致大脑炎症、细胞死亡和自身免疫性脑炎特有的癫痫发作。通过鉴定这些抗体中涉及特异性和亲和力的关键残基，并用电生理方法证实了基于结构的功能效应假说。这项研究有助于促进开发针对阻断这些抗体和它们的靶标之间的相互作用的药物，在未来自身免疫性脑炎的治疗中有重要的潜在价值。