Mal de Meleda病： G86R突变一例（一种罕见的掌跖角化病）

Mal de Meleda病： G86R突变一例

祝英¹，张丹露¹，郭韫懿¹，郭碧蓉²，孙忠辉¹

（1.上海奉贤区皮肤病防治所皮肤科，上海 201408;2. 安徽医科大学第三附属医院皮肤科,安徽 合肥230000 ）

[摘要]Mal de Meleda（MDM）属于一种罕见的掌跖角化病，是一种常染色体隐性遗传疾病，由SLURP1基因突变引起。G86R是热点突变。到目前为止，已经鉴定出至少20个患者含此突变在许多国家报道，包括台湾、巴勒斯坦、土耳其、爪哇、巴基斯坦、利比亚和韩国，中国大陆也有二家系报道。我们报告一Mal de Meleda病例:中年男性含G86R突变且并发甲真菌病，目的是丰富MDM样本数据库，加深对该病的认识。

[关键词] 基因突变；Mal de Meleda病；甲真菌病

A G86R mutation mal de Meleda patient with onychomycosis

ZHU Ying , ZHANG Dan-lu ,GUO Yun-yi , GUO Bi-rong， SUN Zhong-hui

（Department of Dermatology, Fengxian Institute of Dermatosis Prevention and Treatment, Shanghai 201408, China）

[Abstract] Mal de Meleda (MDM) belongs to a rare form of PPK, which is autosomal recessive and caused by mutations in the SLURP1 gene, with possible founder effects. So far, there are at least 20 mutations that have been identified. G86R is a hot spot mutation and is currently reported in many countries, including Taiwan, Palestine, Turkey, Java, Pakistan, Libya, Korea, and China. Although, two Chinese mainland reports of it have been published in recent literatures. We report a middle-aged male case with onychomycosis, with the aim of enriching the MDM sample database to deepen the understanding of the disease.

[Key words]gene mutation; Mal de Meleda disease; onychomycosis

基金项目：皮肤病学教育部重点实验室（安徽医科大学）开放课题基金资助项目 (AY2017-1-017) ；上海市奉贤区科委基金资助项目（20161119和20171003）

通讯作者：孙忠辉，E-mail: szhgyy3344@163.com或 郭碧蓉，E-mail: guobr1983@163.com

Mal de Meleda病（MDM）属于一种罕见的掌跖角化病（PPK），该病是常染色体隐性遗传，由基因SLURP-1突变引起。到目前为止，已经鉴定出SLURP-1基因有至少20个致病突变。G86R是热点突变，目前在许多国家报道，包括台湾、巴勒斯坦、土耳其、爪哇、巴基斯坦、利比亚、韩国和中国，中国大陆目前已有两个家系被报道。我们报告一例中年男性含G86R突变且并发甲真菌病的患者，目的是丰富MDM样本数据库，以增加对该病的了解。

1 病历摘要

先证者，男性，47岁，主诉：掌跖角化增厚、伴有脱屑和多汗45年。出生后，先证者的手和足逐渐出现皮肤增厚和弥漫性红斑。经常有脱屑、出汗和异味。在过去的10年里，皮肤增厚和红斑逐渐增多，常伴有瘙痒。此外，指、趾甲增厚变形、发黄。皮肤科检查：手部皮肤红斑持续到腕关节上约5cm，呈手套状；足部红斑持续到踝关节以上约5cm，呈袜套状。手足背、掌基底都为弥漫性红斑。手足掌部为弥漫性的蜡黄色角化斑块。手背和足背脱屑，部分区域有渗出，呈湿疹样改变。指趾甲变形、增厚，尤其是脚趾趾甲。尾骨区域沿臀沟有浸润性红斑（图1 a、b、c、d、e）。牙齿、头发和智力均正常，各系统检查未见明显异常。先证者否认家族遗传史。父母非近亲结婚，但是来自河南省的同一个村庄，而且一个死去的叔叔患有类似疾病。（图1f）

先证者基因检测发现SLURP-1中有一个纯合错义突变c.256 G＞A（p.G86R）（图1f）。手足的角化斑块，氢氧化钾（KOH）直接显微镜检查，检测到真菌阳性（正常为阴性）。左拇趾甲真菌培养7天后，生长为白色菌落、背面呈黄褐色，可见到螺旋菌丝和棒状大分生孢子（×200倍）（图2）。该真菌被鉴定为须癣毛癣菌。

诊断：Mal de Meleda病

治疗：由于先证者有HBsAg（+），他拒绝口服抗真菌药和阿维A胶囊，接受了局部治疗，主要为酮康唑软膏和丙酸氯倍他索乳膏。因此，患者皮损没有明显改善。

2 讨论

MDM是一种罕见的常染色体隐性遗传性掌跖角化病。在1826年由Luca Stulli在克罗地亚Meleda岛发现并在意大利杂志首次报道了该病，其患病率约为1／10万^[1]。临床体征主要为双侧弥漫的掌跖角化，颜色为蜡黄色、呈袜状和手套状，边缘清晰。患者在出生后不久开始出现掌跖红斑，并进展为特征性的可剥脱的角化斑块。最终，过度角化也可以出现在手和脚的背部表面（越线现象transgrediens），transgrediens会从儿童时期的手指背部开始，到成年时逐渐发展到手和脚的背部。过度角化可并发多汗症，随后的微生物感染会导致恶臭和皮损疼痛^[2]。指甲异常也是最常见的特征，包括甲下角化过度、Beau’s线（甲横沟症），甲真菌病、厚甲、反甲。患者也可能有手指的功能损害，包括第五指发育不良，手指变细，挛缩，关节垫和假指断症^[3]。银屑病样皮损也可存在于膝部和肘部。也可伴有口周红斑和唇炎。在疾病的后期，在Mal de Meleda的角化过度区域内可出现恶性黑色素瘤^[4]。Meleda角化病需要与长岛型掌跖角化病（NPPK）、Greither型进行性掌趾角化病、Bothnia 型非表皮松解型掌跖角化病等鉴别。本研究小组曾报道一例NPPK^[5]，症状相对温和，皮损虽累及手足背部、腕内侧、踝和跟腱部位。但角化斑块不显著，红斑也较本先证者轻。

在2001年，Fischer等确认Mal de Meleda病与编码SLURP-1蛋白的基因突变有关^[6]。SLURP-1的参与调节角质形成细胞生长、增殖、分化和凋亡。存在于表皮的颗粒层，广泛分布于人体皮肤、宫颈、牙龈、胃和食管，在掌跖含量最高。蛋白失活时，角质形成细胞凋亡不能被正常调控，导致皮肤高度角化^[7]。该蛋白抑制巨噬细胞和角质形成细胞释放肿瘤坏死因子。失活时会引起持续炎症，最后导致肿瘤^[8]。

迄今为止，全世界不同人群中已检测到至少20个SLURP-1基因的致病突变位点^[9]。既往早期研究显示，MDM除在亚得里亚海的Meleda岛有较高发病率外，中东和地中海地区也有。在这些地区近亲结婚较为常见，提示祖先效应。截至2018年4月，目前人类基因突变数据库（HGMD）和人类基因变异数据库（LOVD）显示已有包括阿尔及利亚、土耳其、巴勒斯坦、巴基斯坦、中国台湾、德国、苏格兰、日本、利比亚等多达10余个国家的病例报道。本研究先证者根据临床表现和基因诊断结果为MDM。

SLURP-1最常见的突变是C28fs32X，W15R和G86R^[9]。 G86R目前在六个种族中得到发现，包括中国人^{[10, 11]}，印度尼西亚人^[9]，韩国人^[12]，利比亚人^[1]，巴勒斯坦人^[13]和巴基斯坦人^[14]。2016年我国Zhang^[10]等首次报道两个通过基因检测确诊为MDM的家系，3例儿童患者均发生c．256G＞A（G86R）错义突变。即SLURP-1第3外显子中第256位核苷酸G→A发生纯合的无义突变。G86R在中国大陆人中Pan^[11]还报道了一名中年妇女，她的特点是手指屈曲挛缩。在台湾，Chao^[15]和Tjiu^[4]分别报道了了具有假显性遗传的女性患者家系和一例T细胞活化缺陷的老年患者。作为中国大陆的第三例报道，与上述文献中的患者相比，我们的先证者是一名中年男性并明确鉴定患有甲真菌病。

由于掌趾皮肤的过度角化、增厚和出汗，掌跖角化病患者手足通常容易感染真菌。然而，上述G86R文献中的那些中国患者的临床症状并未显示真菌感染；国外G86R突变的其他人群中也没有关于甲真菌病的报道。但是国内有学者报道了对称性进行性红斑角化病并发真菌感染的三例患者。作者猜想可能与皮肤中某些蛋白成分或功能异常和相关基因位点的突变有关^[16]。我们注意到这一点，但是本例患者是否的确与G86R突变造成的真菌易感性有关，尚需大样本的临床研究探讨其具体原因。本文只是想强调随着年龄的增长，MDM患者的病情会越来越严重，一些患者甚至会发展患有肿瘤。同样，MDM患者也可能会受到长期真菌感染的影响，它将严重影响患者的生活质量，应及早干预。

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图示：

Legends to figures:

图1：先证者主要临床表现（a、b、c、d、e），家系图及基因诊断结果（f），参考序列：NG011494。

Figure 1 ：Clinical features of the proband(a,b,c,d,e)， Pedigree and genetic results(f), reference sequence:NG011494.

图2：左拇趾甲真菌培养（a）及鉴定(b、c) (×200倍)。

Figure 2: Fungal culture (a) and identification of the left thumb toe nail,( b,c) (200X).