打破癌症遗传的魔咒：上海长海医院成功帮助2例家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者生下“无癌宝宝”

2023年五一国际劳动节刚过，长海医院生殖医学中心就连续传来2个喜讯。2个家族性腺瘤性息肉病（FAP）的家庭在长海医院生殖医学中心的帮助下，先后成功生下“无癌宝宝”。其中一例是通过第三代试管婴儿技术（胚胎植入前基因检测，PGT）实现的，另一例是通过无创DNA产前检测技术实现的。现将两例患者的相关情况报道如下。

一、病情介绍

1.病例一：FAP患者刘先生的妻子通过第三代试管婴儿技术成功生下健康宝宝。

32岁的公司白领刘先生结婚5年多了，一直不敢生小孩。因为他在22岁时就被确诊为家族性腺瘤性息肉病（FAP）伴直肠癌。而且，他的亲属中也有多人得了这个病，他的爷爷、爸爸、叔叔以及姑妈均患此病。爷爷40多岁死于FAP伴发的升结肠癌；爸爸30多岁就得确诊了FAP伴直肠癌，而且已经行全大肠切除术；叔叔和姑妈都在20岁左右就确诊了FAP，全结肠内有数百枚息肉，每3-6个月就要做一次结肠镜下结肠息肉切除术。刘先生诉说自己22岁因为FAP伴直肠癌到长海医院肛肠外科找张卫主任，进行了腹腔镜辅助全大肠切除术+回肠储袋肛管吻合术+末端回肠造口术，半年后行回肠造口还纳。28岁时又因为腹腔内巨大硬纤维到长海医院冯翔教授处再次行手术治疗。他特别担心自己的小孩会遗传这个家族性疾病，一年前，他怀着忐忑不安的心情，来到长海医院肛肠外科开设的遗传性结直肠癌特色门诊，找到高显华教授，咨询是否有办法生一个健康的宝宝。高显华教授指导他抽血进行了遗传性结直肠癌相关基因的基因突变检测，检测到了APC基因的致病性的胚系突变。然后告诉刘先生，他可以通过第三代试管婴儿技术（试管婴儿+胚胎植入前的基因检测），生下一个健康的宝宝。接着，刘先生找到了长海医院生殖医学中心的颜宏利主任，颜主任给他精心制定了一个治疗计划。在颜主任的指导下，刘先生和妻子于2022.8开始进行了试管婴儿治疗，获得了6枚不携带致病基因的正常胚胎，选择2枚优质胚胎移植，最终1枚胚胎移植成功。并于2022.12月（孕16周）进行了无创DNA检测，证实胎儿未携带APC基因的突变，并于2023.5.1成功生下一名健康的宝宝。小宝宝非常活泼可爱，全家人脸上都充满了笑容。目前还保存了4枚正常胚胎以备生育二胎和三胎。

2.病例而：FAP患者罗女士通过无创DNA产前检测技术成功生下健康宝宝。

罗女士，30岁，在14岁时就被确诊为家族性腺瘤性息肉病（FAP），其父亲和奶奶均为FAP患者。为了摆脱家族癌症遗传的魔咒，她和丈夫一起来到了长海医院生殖医学中心开设的“遗传咨询专病门诊”，向颜宏利主任寻求帮助。颜主任首先给她和父亲实施了二代测序的基因突变检测，均检测到了APC基因的致病性胚系突变（APC c.3340CàT）。另外，由于她不愿意实施试管婴儿技术，颜主任为她选择了无创DNA产前检测技术，在怀孕9周和16周时，分别抽血罗女士的血液，并从中提取出胎儿的DNA进行基因突变检测，均未检测到APC基因的突变，证实该胎儿未遗传这个疾病，故决定继续妊娠，并于2022年5月通过剖腹产成功生下一名健康宝宝。于2023年5月罗女士夫妇带着一周岁的宝宝来向颜主任当面致谢。

二、家族性腺瘤性息肉病（FAP）介绍

家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种由APC基因的胚系致病性突变导致的遗传性癌症综合征；其在人群中的发病率为2-3/10万，新生儿中发病率约为1/（6850-23700）。典型的FAP表现为结直肠内有超过百枚的腺瘤性息肉，即经典型FAP（CFAP），患结直肠癌的终生风险达100%，平均癌变年龄35-40岁。表型较轻的患者，息肉数量较少，被称为轻表型FAP（AFAP）。

FAP患者息肉的典型表现为密集分布的、小的、宽基底息肉或无蒂息肉，偶尔呈带蒂息肉或出现息肉癌变。约70%的FAP患者有肠外表现，包括：胃十二指肠息肉和癌、甲状腺癌、脑肿瘤（通常是髓母细胞瘤）、肝肿瘤（肝母细胞瘤）、胰腺癌、硬纤维瘤、先天性视网膜色素上皮细胞肥大（CHRPE）、牙齿异常、骨瘤、纤维瘤、肾上腺肿块、表皮样囊肿和脂肪瘤等。大约有10%–25%的FAP患者会出现硬纤维瘤，常由手术引起，是FAP患者除结直肠癌以外的最常见死因。

FAP是一种常染色体显性遗传性疾病。一旦有一个病人发病，其子女就有50%的可能性遗传疾病，而患者的兄弟姐妹也有一半机会得FAP。所以，FAP病人的家属需要通过结肠镜检查进行筛查，一旦发现出现FAP，应尽早手术切除，以免随着时间的延长而发生癌变。约2/3的FAP患者的突变基因来自父母遗传，其余1/3的FAP 患者并不是遗传自父母，而是由于新的基因突变引发的。

FAP患者的大肠息肉为腺瘤性息肉，属癌前病变。如果未及时治疗，FAP患者的大肠息肉几乎100%发生癌变。FAP引起的结直肠癌大约占所有结直肠癌患者的1%。病人在出生时并无结直肠息肉，多数在15岁前后出现息肉，初起时息肉为数不多，随着年龄增长而增多，在病人青少年期整个大肠有成百上千个息肉。息肉越大越容易发生癌变。FAP如果未及时治疗，每一病例都将100%发生癌变。FAP的息肉大多在30多岁时发生癌变，未治疗者平均死亡年龄在42岁左右。

我们可以通过及时处理胃肠道息肉和预防性全结肠切除术、全大肠切除术，防止消化道肿瘤（结直肠癌、胃癌和十二指肠癌）的发生。通过定期进行各种检查，可以早期发现癌症，改善预后。还可以通过产前诊断和第三代试管婴儿技术，阻止FAP遗传给下一代。

典型FAP患者的结肠息肉

典型FAP患者的结肠息肉

内镜下切除FAP患者的结肠息肉

FAP患者行全大肠切除术

三、长海医院遗传性结直肠癌筛查防治中心和遗传性肿瘤家庭阻断中心简介

遗传性结直肠癌是由于可遗传的基因突变（即：胚系基因突变）导致的，大约占所有结直肠癌的5%。包括以下5大类：林奇综合征（Lynch综合征，遗传性非息肉病性结直肠癌）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）、黑斑息肉综合征（PJS）、幼年性息肉病综合征（JPS）和锯齿状息肉病综合征（SPS）。遗传性结直肠癌具有以下危害：（1）发病年龄年轻；（2）病人再次发生结直肠癌的概率高；（3）病人发生其它癌症的风险高；（4）病人的亲属容易发生多种癌症；（5）有约50%的可能性会遗传给下一代。通过各种筛查手段和基因检测，可以将这些患者筛选出来。然后通过规范化的随访监测、内镜和手术治疗，早期发现癌症，甚至预防癌症的发生。还可以预防家属发生癌症，并阻止该疾病遗传给下一代，进而改变一个家族的命运。

目前，国内各大城市的肿瘤医院和三级甲等综合性医院都开始重视遗传性结直肠癌的筛查防治工作。我院从2018年1月起，已经开设了遗传性结直肠癌特色门诊，开展了遗传性结直肠癌的筛查和咨询工作。为了全面提高遗传性结直肠癌的诊治水平，长海医院肛肠外科和生殖医学中心、消化内科、消化内镜中心、病理科和统计教研室通力合作，共同成立长海医院“遗传性结直肠癌筛查登记中心和遗传性肿瘤家庭阻断中心”。该中心由中国工程院院士李兆申教授任总顾问，肛肠外科二病区主任于恩达教授和病理科主任郑建明教授任顾问，肛肠外科主任张卫教授任中心主任，颜宏利、杜奕齐、徐晓东、白辰光和高显华教授任中心副主任。通过整合医院各个科室的优质资源，提高我院遗传性结直肠癌的诊治水平；并建立遗传性结直肠癌数据库；深化基础研究的水平，提高临床诊治水平；最终阻断该疾病遗传给下一代，全面提高我国的人口质量。

四、长海医院生殖医学中心介绍

长海医院生殖医学中心成立于2001年, 是全国和全军最早获批开展人类辅助生殖技术的医疗机构之一，也是2003年全军首批计划生育优生优育技术研究所四家挂牌的核心组成单位。中心技术力量雄厚，软硬件设施齐全。安全实施人类辅助生殖技术20年，目前能够开展第一代、第二代及第三代试管和生育力保存及修复等全面的辅助生殖技术，2018年以来获批了遗传性肿瘤筛查和基因阻断中心、罕见病基因阻断中心和耳聋基因阻断网络单位等资质，也是中国优生优育协会“生育力保存与修复”主任委员单位。中心多次荣获集体三等功和基层建设先进单位等荣誉。

中心下设生殖遗传、生殖内分泌、生殖免疫、生殖男科、宫腔镜和中医辅助生殖等多个亚专业团队，全方位开展体外受精-胚胎移植及衍生的技术、胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术、女性生育力保存相关技术、宫腔镜腹腔镜微创手术、复发性流产的诊治、富血小板血浆宫腔灌注、精子卵子及胚胎冷冻、胚胎辅助孵化、男性不育显微手术治疗等，尤其在高龄、子宫内膜异位和卵巢功能低下等特殊人群形成诊疗特色；在稀少精子冷冻、严重少弱精的规范化治疗和高压氧治疗子宫内膜菲薄等方面取得突破。中心与国内、国际高水平生殖医学专家团队强强联盟，在个体化精准诊疗、微刺激IVF自然周期、高龄和卵巢功能低下不孕诊疗等方面保持领先水平，临床妊娠率在50%以上。

五、长海医院遗传性肿瘤家庭阻断的慈善项目

为了减轻遗传性肿瘤患者行试管婴儿的经济负担，长海医院生殖医学中心主任颜宏利教授联合爱心企业，牵头成立了“遗传性肿瘤基因阻断帮扶公益行动”项目，为经济困难的家庭减免了大量费用，将实施试管婴儿+基因检测的总费用由7-8万元下降至2万元左右。目前已成功帮助50多个遗传性肿瘤家庭（含20多个PJ综合征家庭和2个FAP家庭）成功诞下了“无癌宝宝”。

(上海长海医院肛肠外科 生殖医学中心 报道)