硼中子能“消灭”脑胶质瘤吗？

每周门诊，我都要解答几个热点问题，硼中子或者硼药是其中被问及比较多的。如果我反问病人或家属，硼中子到底是什么东西呢？他们基本回答不上来，或者把硼中子当做一种药物，这就是硼药。

工欲善其事必先利其器，咱们要想探讨硼中子是否能消灭脑胶质瘤，先要了解的基本工作原理。

硼中子全称应该叫做硼中子俘获治疗（ boron neutron capture therapy，BNCT）。1932年英国物理学家Chadwick 在做了用α粒子轰击铍的实验中产生一种看不见的贯穿能力很强的不带电粒子，这是卢瑟福曾经预见的“中子”。这个发现用在武器，就是中子弹，因为中子射流的穿透力最大。

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而用于疾病治疗的中子，最初的表现以失败而告终。1936年，Locher发表文章报道了热中子激发后产生硼的辐射，并初步提出在肿瘤中使用不同浓度的硼进行治疗。美国Brookhaven Graphite Research Reactor于1951年首次尝试了在恶性胶质瘤患者中开展硼中子治疗。由于当时的中子源对脑部肿瘤细胞的穿透性非常差，而且选用的注射药物无机硼酸在肿瘤组织中中非选择性的聚集，治疗后的患者产生了严重的副作用，包括放射性皮肤病、脑水肿、顽固性休克以及脑细胞坏死等。由于毒性和副反应，试验以失败告终，美国于1961年停止了硼中子的临床试验。

那目前的硼中子俘获治疗又是个什么状况呢？经过几代的改进，现代的硼中子俘获治疗总共分2步，第1步——给药：给病人注射足量的含有同位素¹⁰B 药物，使有¹⁰B大量进入癌细胞中。当癌细胞摄取了足够量的¹⁰ B药物后，就进入第2步——照射：从外部用低能热中子（＜ 0.5 eV）照射肿瘤部位，引发癌细胞内发生裂变反应，¹⁰B + n → 7Li + 4He，产生了α粒子以及锂原子。这些粒子在短距离内（＜ 10μm）提供了较高的辐射能量，小于1个细胞的直径，所以可以杀死癌细胞而不会影响周围健康的细胞。

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看起来这个简直完美无缺，但是问题来了。脑胶质瘤细胞是否能乖乖吸收足够量的¹⁰B？这就涉及3个核心问题——1.含硼药物是否对脑胶质瘤细胞有较高的聚集选择性。2.血脑屏障的存在使很多药物进入都很困难，含硼化合物也不能免俗，进入脑胶质瘤之前必须要通过血脑屏障。3. 肿瘤干细胞是胶质瘤复发的重要原因，而这类细胞处于静息状态，硼的聚集度很低，硼中子俘获治疗时对这类细胞杀伤作用有限。但这也是目前脑胶质瘤治疗药物方面的共性瓶颈问题，如果产生了突破，恐怕也会最先带来靶向药物的进步，而不仅仅是硼中子治疗。

硼中子俘获治疗目前的治疗效果到底如何呢？日本人开展了一项II期临床研究，该试验一共纳入27例病例，其他包括24例复发性胶质母病例，研究结果显示复发胶质母细胞瘤的1年生存率和中位OS分别为79.2%和18.9个月，而JO22506（一项使用bevacizumab的II期研究）的1年生存率和中位OS分别为34.5%和10.5个月。最突出的不良事件是脑水肿。

该文章题目为《Accelerator-based BNCT for patients with recurrent glioblastoma: a multicenter phase II study》，文章的图片显示了病人的治疗和预后等信息。红点代表进展，X代表病人死亡，PD代表疾病进展，27例中有21例在疾病进展后使用贝伐单抗治疗。

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另有一篇文章《Boron neutron capture therapy and add-on bevacizumab in patients with recurrent malignant glioma》。该文章比较贝伐珠单抗和硼中子俘获联合贝伐珠贝伐单抗的治疗效果。贝伐珠单抗（10mg/kg）的治疗在硼中子捕获治疗后1-4周开始，每2-3周一次，从数据看，硼中子联合贝伐单抗和单独使用贝伐珠单抗比较，并没有统计学上的获益。如果从个人负担治疗费用比较来看，贝伐珠单抗治疗要胜出。因为硼中子捕获治疗要20多万的费用，且自费；而贝伐珠单抗治疗复发胶质母细胞瘤则已经纳入医保，报销比例很高。

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从这些治疗的结果来看，日本学者在硼中子俘获的治疗方面进行了较多工作，而目前硼中子治疗脑胶质瘤的临床试验仍然处于探索阶段，主要的原因还是前边提到的3个瓶颈。硼中子俘获疗法距离“消灭”脑胶质瘤，还有很长的路要走，也要攻克很多技术层面的困难。胶质瘤病人应该首先考虑接受公认的标准治疗，因为这些治疗已经有充分的治疗数据。如果标准治疗确实疗效不佳，硼中子治疗目前也是试一试运气。