VEXAS综合征

VEXAS（vacuoles空泡、E1 enzyme E1酶、X-linked X连锁、autoinflammatory 自身免疫性炎症、somatic体细胞）综合征是一种成人难治性、迟发性炎症综合征。

VEXAS综合征主要见于男性，女性可能受到未突变等位基因的保护。VEXAS综合征的诊断年龄范围为47至83岁。

大多数的VEXAS综合征患者都发现了造血干细胞存在位于X染色体上的UBA1基因的获得性突变。突变导致形成催化受损的UBA1c亚型（于下游起始密码子Met67处启动翻译），这种亚型转换导致泛素化活性丧失和先天免疫途径激活。该突变主要发生于髓系细胞，成纤维细胞和成熟淋巴细胞内不含有该突变^[1]。

VEXAS综合征是一种严重的、进行性多器官系统受累的疾病，包括全身炎症表现以及血液系统表现。全身炎症主要表现为发热、肺部受累（包括肺浸润、胸腔积液、中等大小支气管动脉血管炎、中性粒细胞肺泡炎等）、皮肤表现（包括中性粒细胞性皮肤病、压痛斑块、Sweet综合征、耳鼻软骨炎、复发性多软骨炎、结节性多动脉炎和巨细胞动脉炎等）。血液系统疾病多表现为大细胞性贫血、血小板减少症、血栓栓塞性疾病、MDS、巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH）以及进展性骨髓衰竭等。

几乎所有患者在症状出现时均可发现大细胞性贫血，同时半数以上的患者也可见血小板减少，淋巴细胞和单核细胞计数减少等^[12-15]。血涂片可见红细胞增大，粒系发育不良，出现假P-H畸形样改变；骨髓涂片示骨髓增生活跃，粒红比例增高。几乎所有患者的骨髓涂片可见特征性的髓系和红系前体细胞胞浆出现空泡化改变，成熟淋巴细胞内通常没有^{[1, 17]}。当骨髓形态学检查发现这些谱系中存在细胞质空泡时，还需进行鉴别诊断包括酒精中毒、铜缺乏、锌中毒以及MDS 等^[18]。因此，在患者的骨髓中发现造血前体细胞空泡化，尤其在男性患者以及全身炎症表现，并排除了其他可能出现空泡化病因的情况下，应进一步评估UBA1突变以协助VEXAS综合征的诊断。

VEXAS患者可见高度激活的多种途径的炎症信号，包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ）。所有患者的红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）均显著升高^[21]。

到目前为止，还没有针对VEXAS综合征的持续有效的治疗方法。

阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，广泛用于治疗MDS 的低甲基化药物，通过细胞毒性并抑制细胞周期或者通过降低DNA的甲基化干扰细胞增殖。一项11例诊断为VEXAS综合征的MDS患者的研究显示，阿扎胞苷治疗的有效率为46%。

HSCT可以通过预处理去除异常的骨髓造血组织，然后植入健康的造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC），重建造血和免疫系统。7例VEXAS综合征患者因糖皮质激素和多种免疫抑制药物疗效不佳，严重炎症症状或者血液系统疾病难以控制，随后接受了异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，ASCT），4例患者达到完全缓解，2名患者短期随访存活，1名患者死于HSCT后的感染性并发症。

高剂量的糖皮质激素是唯一能暂时有效缓解严重炎症的药物^{[1, 14]}。现有研究数据均表明糖皮质激素可有效改善患者全身炎症表现，但几乎总是依赖高剂量的持续治疗。随病情的进展，高剂量糖皮质激素的持续应用会导致严重的不良事件(主要是感染和心血管事件)^[22]。而减低剂量的糖皮质激素对症状控制不佳，甚至导致病情反复^{[25, 26]}。可持续起效的激素节制药物还有待进一步研究。

通过抑制JAK激酶，阻断JAK-STAT信号通路，从而预防和治疗一系列炎症、免疫性疾病及癌症等。该药物对全身炎症性疾病的某些表现有效，尤其是皮肤受累^[2]。在1例患者应用阿扎胞苷后，使用芦可替尼作为单药治疗后，观察到皮肤病变显著消退，而类固醇剂量没有增加，这说明了JAK抑制剂的潜在有效性^[6]。在一项研究中，芦可替尼治疗的11例患者中，1个月后7/11（64%）达到完全临床缓解（complete clinical response，CCR），6/11（54%）达到完全生物学缓解（complete biological response，CBR）^[27]。

抗IL-6受体的单克隆抗体，可能在控制全身炎症方面有一定的效果。

IL-1受体拮抗剂，与IL-1受体竞争性结合，阻断IL-1信号传递，降低炎症反应的发生和缓解疼痛。

从现有的临床数据来看，VEXAS患者临床异质性高，死亡率较高。