恶性周围神经鞘瘤发病罕见，人们认识不足，多次切除，局部复发后放疗导致肿瘤恶变

患者几年间多次不规范切除，局部放疗，中药治疗后肿瘤再次复发

背景

恶性周围神经鞘瘤 (MPNST) 是恶性的、局部侵袭性软组织肉瘤 (STS)，具有神经鞘分化和高转移倾向。它们在一般人群中很少见，一生中的发病率约为 0.001%（例如，1/100,000）。然而，在患有 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 的个体中，患上其中一种肿瘤的终生风险约为 10%。高达 50% 的 MPNST 发生在 NF1 患者中。总之，MPNST 占软组织肉瘤的 5-10%，是儿科患者中最常见的非横纹肌肉瘤性软组织肉瘤 (NRSTS) 之一 。而大约 10–20% 的 MPNST 是在儿童中诊断出来的，儿童和成人在肿瘤位置、大小或组织学分级方面没有差异——尽管成人在诊断时更有可能患有不止一种原发性肿瘤。

MPNST 可能从周围神经 ORA 重新出现，这是一种预先存在的良性神经鞘瘤——尤其是神经纤维瘤的恶性转化。它们可能发生在身体的任何部位，但最常发生在轴向位置，并根据组织病理学证实的周围神经鞘分化进行诊断。

软组织肉瘤中的恶性周围神经鞘瘤

MPNST 是肉瘤的一种形式，即由间充质来源的细胞发生恶性转化而产生的肿瘤。间充质细胞至少部分分化为结缔组织谱系——一个广义术语，包括肌肉、脂肪、骨骼、软骨、血管和神经组织等。因此，肉瘤根据它们起源的间充质组织的特定类型和/或它们具有组织病理学相似性的组织进行分类。肉瘤大致分为软组织或骨组织。软组织肉瘤 (STS) 共占儿童实体瘤的 7%并分为显示或不显示向横纹肌分化的那些：分别为横纹肌肉瘤和非横纹肌肉瘤性软组织肉瘤 (NRSTS)。NRSTS 类别包含多种多样的肉瘤，因为任何不显示横纹肌分化的 STS 都必然包含在这一广泛的分组中。

根据世界卫生组织（WHO）第五版肿瘤软组织和骨肿瘤分类，神经鞘瘤分为良性（如神经鞘瘤、神经纤维瘤包括丛状神经纤维瘤、神经束膜瘤等）和那些恶性的，其中 MPNST 形成一个主要子集。虽然有时与术语“恶性神经鞘瘤”或“神经纤维肉瘤”同义使用，但 MPNST 是最准确的绰号，因为这些肿瘤可能起源于和/或显示分化为任何外周神经鞘细胞——而不仅仅是雪旺细胞。

MPNST 病理生理学

特定的 NRSTS 可能更常发生在特定癌症易感综合征的背景下（例如，遗传性/种系视网膜母细胞瘤中的平滑肌肉瘤，由于RB1突变）。或者，某些 NRSTS 可能是特定疾病的诊断标准的一部分（例如，横纹肌样瘤易感综合征中的横纹肌样瘤，由于SMARCB1/INI1突变）. MPNST 属于前者，因为它们的存在并未具体定义 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 的存在，也不是其诊断所必需的。尽管如此，它们仍然被认为是 NF1 的标志。同样，许多 NRSTS 的特征是特定的染色体易位或突变。此类更改的存在通常会产生以下两种结果之一。首先，可以生成融合蛋白，允许激活组成型表达的激酶或独立于配体结合的转录因子 。其次，突变可能导致肿瘤抑制基因或细胞周期调节基因的功能丧失 . 这些改变可通过聚合酶链反应 (PCR) 检测到，它们的存在有助于促进对这一异质性肿瘤组的诊断。MPNSTS 最常见的特征是第二种突变——特别是肿瘤抑制基因 NF1 的功能丧失。

尽管双等位基因 NF1 失活或突变似乎是 MPNST 发展所必需的，但似乎还不够。丛状神经纤维瘤显示在这种情况下发展，但恶性转化似乎需要额外的异常——具体来说，CDKN2A、EGFR、SUZ12 和 TP53 都涉及。EGFR、SUZ12和TP53突变均见于 MPNST，但未见于丛状神经纤维瘤或非典型神经纤维瘤。同样，CDKN2A 缺失见于绝大多数非典型神经纤维瘤和低级别 MPNST，但不存在于丛状神经纤维瘤中. 因此，MPNST 发展的一个潜在模型提出双等位基因 NF1 丢失发生在神经鞘前体细胞中，导致良性神经纤维瘤形成。随后，发生 CDKN2A 缺失，促进非典型神经纤维瘤的发展——随后EGFR、SUZ12和/或TP53 发生额外突变，导致转化为 MPNST。

临床表现

MPNST 患者通常有进行性扩大的软组织肿块病史，可能会或可能不会疼痛。特别是，如果出现新的神经系统症状（例如，感觉减退或感觉迟钝）、疼痛和/或现有丛状神经纤维瘤的增大，应怀疑恶性转化为 MPNST。症状在其他方面相对非特异性，可能与疾病部位有关，例如，在侵入神经丛或由于肿瘤大小/位置引起的质量效应时出现神经系统损害。

放射学

影像学研究对于描绘肿瘤范围是必要的，也可能在区分 MPNST 与丛状神经纤维瘤方面有一定的用处。在 MRI 上，肿瘤周围水肿、不规则和/或局部浸润性边缘以及肿瘤内异质性等特征似乎更能提示 MPNST. 然而，报告的此类发现的敏感性和特异性变化很大——从不到 20% 到超过 90% 。因为 MPNST 表现出比丛状神经纤维瘤更高的代谢活性，18F-FDG PET/CT 可能有助于区分这两种实体。

组织病理学

尽管临床和放射学特征可能具有提示意义，但 MPNST 的明确诊断需要组织学检查。然而，由于缺乏特定的病理组织学特征，这很复杂，诊断可能具有挑战性。明确起源于周围神经或神经纤维瘤有助于诊断。此外，还应存在特定的组织学特征，包括具有交替的大理石样细胞结构的束、栅栏状/玫瑰花状排列和不对称梭形细胞。基于大量有丝分裂象和坏死的存在，MPNST 可被归类为高级别，或者相反，在没有坏死/有丝分裂象较少的情况下，可被归类为低级别.低级别 MPNST 有时难以在组织学上与良性丛状神经纤维瘤区分开来 。此外，单个肿瘤中可能存在多种模式，因此需要仔细和完整的检查。活检标本可能不足以充分表征肿瘤，如果可能，首选切除术 。然而，在原发肿瘤无法切除的情况下，经皮图像引导空心针活检被证明在区分良性和恶性周围神经鞘瘤方面非常准确，因此可能是一个合理的选择。获得足够的组织进行检查的需要被神经损伤的可能性所抵消，神经功能缺损的风险高达 60% ，而在其他系列中则完全没有。这种差异可能是由于最近的诊断技术，特别是图像引导所允许的更高精确度而产生的。免疫组织化学染色可能包括 S100、Ki67、TP53、CD34、p16 和 H3K27me3（组蛋白 H3 赖氨酸 27 的三甲基化）。

MPNST 的分期和风险组分配

MPNST 没有特定疾病的分期系统。相反，MPNST（和 NRSTS）使用两个独立的系统进行分期：组间横纹肌肉瘤研究分期系统 和美国癌症联合委员会 (AJCC) TNM 分期系统。前一个系统用于早期试验，在最近的研究中采用 AJCC 分期系统。AJCC 分期系统利用肿瘤的大小、深度和侵袭性 (T)、是否存在淋巴结受累 (N) 以及是否存在远处转移 (M) 从 1到 4，其中一些包括多个子阶段。此外，肿瘤组织学分级是一个关键的考虑因素，儿科肿瘤组 (POG) 根据肿瘤分化、有丝分裂和坏死，将肿瘤分为低级别（POG 1 或 2，FNCLCC 1）或高级别（POG 3，FNCLCC 1 或 2）。这两个系统都是预后性的，高等级预测较差的结果 。

因此，一般 NRSTS（包括 MPNST）的现代治疗策略最终基于肿瘤的局部特征、淋巴结受累、转移扩散和组织学分级以及手术范围/切缘状态 . 根据这些，可以分配一个阶段和风险组，通知后续管理。COG ARST0332 试验将患者分配到三个风险组之一。低风险肿瘤被定义为：非转移性、低级别、粗略切除的肿瘤，无论切缘状态如何；或非转移性、高级别、粗略切除的肿瘤，无论切缘状态如何且≤5 cm。中度风险肿瘤被定义为非转移性、高级别、粗略切除的肿瘤，无论切缘状态如何和 ＞5 cm，或任何大小或级别的非转移性、未切除的肿瘤。最后，高风险肿瘤被定义为转移到淋巴结、远处或两者的肿瘤. 根据风险组分配，分配治疗组；这些概述如下。因此，使用这种策略对 MPNST 进行分期是合理的。

MPNST 的管理

作为一个群体，NRSTS 可以粗略地分为对化疗更敏感的那些（例如，滑膜肉瘤）和那些不太敏感的那些（例如，透明细胞肉瘤）。在任何一种情况下，最关键的管理组成部分是手术切除——尤其是在后一组中。MPNST 对化疗反应不佳，至少部分是由于它们的生长速度缓慢。因此，他们的主要治疗本质上是外科手术，非手术方式起着支持性但必不可少的作用，特别是在转移性、侵袭性或广泛性疾病中。鉴于 MPNST 的局部侵袭性和转移倾向，多学科、多模式管理通常是许多患者治疗过程的一个特征。

手术管理和手术特定注意事项

可切除性与结果密切相关，生存取决于广泛切除。广泛的局部切除涉及 R0 切除，所有方向的边缘至少 2 厘米，是一般软组织肉瘤患者预后的主要决定因素。然而，在 MPNST 患者中，由于这些肿瘤的性质和生物学特性，R0 切除并不总是可行的。

MPNST 可以在身体的任何地方发展，但主要发生在主要神经丛/根的位置。四肢最常受累，其次是躯干、头部和颈部。与其他疾病部位相比，四肢的 MPNST 具有更好的结果，很可能继发于实现 R0 切除和改善肿瘤控制的能力增强。 MPNST 最常见的肢体部位是臂丛神经，目标是完全切除。在这里和其他地区，R0 切除可能导致不可接受的发病率。从历史上看，治疗通常包括局部切除以确认诊断。随后由于相关神经丛的近端受累而进行了截肢——导致严重的神经功能缺损。如果相关的局部脉管系统也受累，由此产生的切除也会损害局部血流并可能导致肢体缺血/坏死。如果整块切除主要神经束，例如臂丛神经、坐骨神经或躯干中的脊髓根，这也会造成导致压疮发展并需要二次截肢的情况。

相反，当前的文献支持保肢手术 (LSP) 。LSP允许在局部疾病的情况下保留患病肢体。因此，大约 5-10%的患者会发生肢体牺牲（例如截肢），这些患者无法进行广泛切除，并且可以耐受此类手术且没有转移性疾病 . 那些接受 LSP 的人也会接受局部软组织照射，植入棒辅以外部光束辐射。在考虑是进行保留肢体还是牺牲肢体手术时，重要的是要考虑对于神经丛水平的MPNST，如果无法进行 R0 切除，则截肢术比局部切除术具有更高的生存率 .

在头颈部 MPNST 患者中，继发于局部解剖结构和关键结构，R0 切除极难实现。这可能导致这些患者的预后较差。然而，广泛的局部切除和 R0 边缘仍然是目标。如果不可能，在不牺牲主要神经血管结构的情况下切除肿瘤是合适的，然后进行辅助治疗 。术中，外科医生可能会发现坚硬、坚实的肿块。侵犯邻近组织或脉管系统的局部晚期疾病很常见。水肿也可能破坏解剖平面。外科医生可能会进行术中高分辨率超声检查，这可能会显示不规则、等回声或低回声至高回声结构以及实体和囊性结构。在超声和大体病理学上，可能存在坏死特征 。一些文献表明，如果在瘤床上留下明显的肉眼可见的肿瘤，局部软组织肉瘤患者可能会受益于再次切除。这种方法可减少预期或接受局部放疗后的局部肿瘤负荷。鉴于这些肿瘤的罕见性、它们的侵袭性以及相对缺乏文献，需要进一步研究以充分了解这些肿瘤的最佳手术治疗。

传统化疗

在 COG 试验 ARST0332 之前，少数研究评估了 MPNST 对传统化疗药物的反应——通常是异环磷酰胺和/或蒽环类药物（多柔比星/表柔比星）的单一或联合治疗，有时与依托泊苷联合治疗。这些研究评估了新辅助治疗和辅助治疗方法。由于所有亚型的 NRSTS 相对罕见，缺乏随机对照临床试验，很难从现有研究中得出明确的结论。尽管存在相当大的研究间异质性，但全身化疗通常用于局部侵袭性、大（例如，＞ 5 cm）、深部和/或转移性疾病的情况。不出所料，反应率令人失望，通常聚集在大约 50%，其中绝大多数是疾病稳定或部分反应。

MPNST 患者偶尔也被纳入其他软组织肉瘤的研究中。在这些研究中，他们通常按照横纹肌肉瘤方案进行治疗——如果可能，则进行初次切除，如果不能进行新辅助化疗，并对有局部复发风险的患者进行辅助化疗/放疗。施用的药物是横纹肌肉瘤治疗的典型药物，需要化疗的患者的总体反应率通常也在 50% 左右——尽管使用异环磷酰胺的方案获得了明显更高的反应率。然而，对此类研究的任何解释都必须注意 MPNST 的分期/分级在试验中不一致，这会使比较复杂化。

靶向药物和新型药物

部分原因是 MPNST 对传统化疗药物有耐药性，因此靶向治疗的使用很有吸引力。这些策略基于对这种肿瘤分子基础的深入了解。如上所述，MPNST 具有多个可靶向通路。其中，最受牵连的似乎是 Ras/Raf/MEK/ERK 通路。该途径也相对广为人知，并且存在多种抑制剂。据报道对 MEK 抑制有完全反应 ，并且在 MPNST 的背景下，Ras/Raf/MEK/ERK 通路抑制的临床试验正在进行中. 这种方法在其他 NF1 相关肿瘤中也取得了相对充分的成功，包括低级别神经胶质瘤 (LGG) 和丛状神经纤维瘤，正式的临床试验评估正在进行中。

儿科肿瘤学领域充满了合理设计、靶向治疗取得突破并成为标准护理/一线治疗的实例——例如通过使用抗 GD2 抗体 dinutuximab 治疗高危神经母细胞瘤患者 . 然而，机械上有前途的疗法在临床转化后失败至少同样常见，甚至更常见. 因此，目前，完全手术切除是唯一能够持久治愈 MPNST 的疗法。然而，在接下来的十年内，见证标准化的药物新辅助疗法或靶向辅助疗法与明确的手术治疗相结合就不足为奇了——不仅针对转移性或不可切除的肿瘤，而且理所当然地尽量减少前期手术疾病负担。

放射治疗

鉴于高比例的 MPNST 患者同时患有 NF1 和NF1 患者的辐射敏感性提高，因此在 MPNST 的情况下应谨慎使用放射治疗。辐射本身是 NF1 患者 MPNST（和其他继发性恶性肿瘤）的一个有据可查的危险因素。治疗效果所需的中位累积辐射剂量也相当高——通常远远超过 50 戈瑞 (Gy)。文献通常表明，放疗对大肿瘤（例如 ＞5 厘米）、高级别肿瘤和/或切除时切缘阳性的患者最有用. 局部复发的风险似乎降低了，但对实际生存的益处尚不明确。

结论

因此，MPNST 的治疗理念可以总结为：最大程度的手术切除，可能联合新辅助化疗或放疗使最初无法手术的肿瘤可手术，然后在切除边缘阳性或存在转移性疾病时进行辅助化疗或放疗。