带你认识尿路感染的病原体

尿路感染的痛谁懂？

在我们日常生活中

尿路感染是个相对常见的病

但如果拖着不治疗或不规范治疗

就有可能引起严重的并发症

比如肾乳头坏死、肾周脓肿

也可能导致肾功能衰竭

影响生殖系统等

今天我给大家聊聊

尿路感染的病原体

一．什么是尿路感染

尿路感染是泌尿系统常见的感染性疾病，它是由病原体在尿路中生长繁殖而引起。尿路感染的病原体包括细菌、真菌、支原体、衣原体等，多为细菌。大多数尿路感染是由单一细菌引起的，其中以大肠杆菌常见。

二．尿路感染的病原体

(一) 尿路感染病原体构成

尿路感染是在人类除了呼吸道感染后第二大常见感染性疾病，但尿路感染病原体的构成与呼吸道感染病原体的构成却差异巨大。呼吸道感染病原体最常见的是病毒、支原体、衣原体、细菌、真菌。而尿路感染病原体最常见的是细菌。

大多数尿路感染是由来源于肠道菌群的兼性厌氧菌感染引起的，所以尿路感染本质上是一种内源性感染。此外,尿路感染也可由来源于阴道菌群和会阴部皮肤的表皮葡萄球菌、白念珠菌等所引起。在所有这些病原菌中,大肠埃希菌导致了 85%的社区获得性尿路感染和 50% 的医院获得性尿路感染。其余社区获得性尿路感染则主要由革兰氏阴性变形杆菌、克雷伯菌以及革兰氏阳性粪肠球菌和腐生葡萄球菌引起。医院内感染主要由大肠埃希菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷菌、铜绿假单胞、普罗维登斯菌、龚肠球菌和表皮葡萄球菌引起。较罕见的病原菌如阴道加德纳菌、支原体和解脲脲原体则可能会感染需要间歇或长期留置导尿管的患者。

既往研究中，导致肠外感染的大肠埃希菌可根据多重聚合酶链式反应分为多个种类，其中最常见的尿路致病性大肠埃希菌 (uropathogenie escherichia coloi, UPEC) 位于 B2组别。其中，序列类型为ST131 的大肠埃希菌特别值得注意，其引起的尿路感染可迅速进展为多重耐药。最近一项基于地理差异的 ST131 分离株的研究表明，其中一种大约在 10年内出现的 ST131 亚型H30,是多重耐药大肠埃希菌感染的主要类别，与尿路感染的复发和败血症的发生高度相关。

能引起症状的厌氧菌尿路感染十分少见。然而，在远端尿道、会阴部和阴道通常有厌氧菌定植。在有临床症状的尿路感染中，尿培养只有厌氧微生物阳性的情况罕见。但是对于有膀胱刺激征的患者，如果镜下发现离心尿中存在球菌或革兰氏阴性杆菌，且常规尿培养需氧菌为阴性,需要考虑是否存在厌氧菌感染。厌氧菌感染经常出现在泌尿生殖系统的化脓性感染中。一项男性泌尿生殖系统化脓性感染的研究表明,88%的阴囊、前列腺和肾周脓肿存在厌氧菌感染。

近年来长期留置导尿管、反复使用广谱抗菌药物、长期应用激素或免疫抑制剂的患者，真菌性尿路感染比例逐渐增多。

念珠菌属是原发性累及泌尿生殖道最常见的真菌，其中白色念珠菌是最常见的医院内真菌尿路感染病原体，此外还有隐球菌、曲霉菌、酵母菌及组织胞质菌等。

真菌尿路感染的危险因素和诱因主要有糖尿病、肾移植、高龄、尿路有创操作、女性性生活、伴随细菌尿、长期住院、先天性尿路畸形或结构异常、住 ICU 病房、广谱抗菌药物的使用、尿路内置导管、膀胱功能障碍、尿路梗阻性疾病、肾结石等。

《医院感染诊断标准》推荐依靠尿培养以确定诊断：有相关症状的高危患者较易认定其诊断价值。具体有两条，其一是尿真菌培养 ≥ 10³CFU/ml，其二是非离心尿标本中每高倍视野找到 1～3 个真菌。

真菌感染目前多应用分层诊断：

（1）拟诊：同时具有宿主危险因素和临床特征者；

（2）临床诊断：拟诊基础上兼有微生物学非确诊检查结果阳性；

（3）确诊：临床诊断基础上无菌体液或组织标本真菌培养为念珠菌和/或组织病理见侵袭性念珠菌病特征性改变。

(二) 尿路感染病原体构成性别差异

1. 女性患者只有尿路感染有明显的病原菌构成性别差异，肺部感染、皮肤软组织感染目前没有看到这方面的研究表明存在性别差异。女性路感染病原体中大肠埃希菌占第一位， 占到了57%左右，与国外报道的不太一样，社区感染与医院感染也有差别。目前综合来看女性尿路感染大肠埃希菌占55%左右，远高于其他的细菌。第二和第三位是肺炎克雷伯菌和屎肠球菌，占到8%左右。第四位是粪肠球菌。第五位是奇异变形杆菌。病原菌的感染常有以下特点：（1）病原菌以单一菌种多见，但在复杂性尿路感染可见两种以上细菌混合感染，并可合并厌氧菌及真菌感染。（2）由于抗生素的广泛应用，尿路感染的菌种和耐药性正在发生变化，产超广谱 β-内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和耐万古霉素肠球菌比例增多。（3）在医院获得性尿路感染中，大肠埃希菌所占比例略有降低， 但仍为首位病原菌， 其次为真菌和肠球菌。

2. 男性患者大肠埃希菌也是第一位，但只占到30%多，比女性要少一半。其次是粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌。这些各占到10%左右，明显比女性高，大肠埃希菌比女性少。粪肠、屎肠、肺克比女性高。第五位是铜绿假单胞菌，构成比是下降的，已经从14年的7%降到了21年的5%左右。

(三) 尿路感染病原体耐药情况

1. 最常见大肠埃希菌细菌耐药

大肠埃希菌作为常见的肠杆菌科细菌，其主要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）。ESBLs 可以水解β-内酰胺类抗生素，使其失效，从而产生耐药性。产 ESBLs 大肠埃希菌是多重耐药菌的典型代表，在临床分离的多重耐药菌中，其常常占据前列位置 。

产 ESBLs 大肠埃希菌已成为医院内传播的主要病原菌，其既可以通过垂直传播，又可以通过质粒或转座子将产酶基因水平传播给敏感的非产酶细菌，引起更多的细菌产生 ESBLs，从而引起院内感染的暴发流行 。

大肠埃希菌是尿路感染最常见的致病菌，85% 的社区获得性尿路感染和 50% 的医院获得性尿路感染均为大肠埃希菌所致 ⁴。国内一项针对不同类型下尿路感染致病菌的多中心研究发现，下尿路感染患者中产 ESBLs 大肠埃希菌检出率高达 49%～60% 。

不论男女，大肠埃希菌都是占第一位的尿路感染病原体，但存在明显的性别差异。总体来看，从数据上看有如下特点：（1）不同性别不同抗菌药物对大肠菌的耐药率。大肠埃希菌对头孢曲松耐药率变化男性比女性高12%，差别是很大的。男性为60%左右，女性为50%左右。大肠埃希菌对头孢曲松的耐药都是逐渐下降，这是非常好的现象，男性从14年到21年降了7%，女性降了9%，从耐药监测的数据看出来大肠埃希菌耐药在下降，有明显性别差异，男比女要高。

（2）不同抗菌药物之间耐药性比较。喹诺酮和三代头孢菌素的耐药率都是高的，阿米卡星、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、呋喃妥因耐药率都低：①左氧氟沙星在17年之前耐药下降的比较明显。17年之后相对比较平稳。②耐药都是比较高的，女性50%以上，男性将近60%。③男比女耐药率要高5%以上。左氧氟沙星喹诺酮类药物和头孢菌素类药物是治疗尿路感染非常常用的，这两个加起来占到治疗尿路感染的处方用药占到60～80%。④呋喃妥因耐药率保持低水平，男比女要高1～2%，这个差别不大。总之，在17年之前，耐药率下降的很快，17年之后变化不大，比较平稳。

2. 造成尿路感染的移行菌肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌是一种革兰氏阴性，不运动的，包囊的杆状芽孢杆菌，肺炎克雷伯菌可以自然存在于健康个体的肠道和呼吸道中，具有健康免疫系统的人很少发生感染疾病。

肺炎克雷伯菌的扫描电镜观察

当肺炎克雷伯氏菌细菌进入人的尿道（包括肾脏，尿道和膀胱）时，会引起严重的尿路感染（UTI）。

起初由克雷伯菌引起的泌尿道感染通常不显示任何明显的体征。但是，随着感染的增加，开始出现许多严重的症状。

这可能会导致尿频，排尿灼热感，膀胱急迫和尿失禁。其中，尿频是最常见的一种。它还可能引起发烧、小腹和骨盆区域的疼痛或不适。

这种感染通常发生在使用导尿管一段时间的患者中。通常，它在老年妇女中更为常见。

应更多关注高毒力肺克，糖尿病患者感染高毒力高侵袭肺克造成肝脓肿。在尿路感染病原体构成中，不管是男性还是女性，都是在前四位的，在肠杆菌里是第二位。具体耐药情况如下：①肺炎克雷伯菌对喹诺酮的耐药相对是比较高的；②对三代头孢菌素耐药更高；③呋喃妥因的耐药，肺炎克雷伯菌达到30～40%；阿米卡星、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南耐药率比喹诺酮和三代头孢和呋喃妥因要低。④肺炎雷伯菌对头孢曲松的耐药，男性比女性高13%左右。耐药率逐年有所下降，但是降幅不大，男性降低不到5%。女性降低有6%。⑤碳青霉烯耐药CRKP的问题，CRKP近些年来临床关注度越来越高，对临床的带来的风险比较大。如果是CRKP感染，血流感染或是腹腔感染，死亡率达到30～40%。在尿路感染里，如果是碳青霉烯耐药肺克的脓毒症，转归也不会太好。但近些年来，有新药物用于治疗CRKP造成的感染。从监测数据看到，肺炎克雷伯菌对美罗培南的耐药率逐年递增，尤其是男性患者从14年的10%增长到21年的18%，涨了8%。女性从14年的6%增长到21年的10%，涨了4%。不同性别都在增长，男性比女性长得更快。因此，差别也就越来越大了，男性耐药比女性高将近一倍。⑥左氧氟沙星耐药也是男比女要高13%。男性在40%左右，女性在30%。左氧氟沙星的耐药率稍有增加，从14年到21年增加了将近5%。而女性患者增加了不到2%。⑦呋喃妥因：大肠细菌对呋喃妥因耐药不到5%。呋喃妥因治疗单纯性的膀胱炎非常便宜、效果好，下尿路感染一般是大肠杆菌感染；肺炎克雷伯菌耐药率比较高，男性比女性要高10%。17年之前耐药率在下降，17年之后耐药率在增加。

3. 奇异变形杆菌耐药

变形杆菌是一种革兰染色阴性杆菌。存在于肠道和前尿道。为尿路感染、急性腹膜炎和大面积烧伤感染的致病菌之一。该菌对大多数抗生素有耐药性。对变形杆菌感染可用头孢菌素类药物治疗。变形杆菌中最常见一种为奇异变形杆菌，奇异变形杆菌是具有细胞迁徙现象的兼性厌氧菌，营养需要不高，广泛存在于泥土、水和机体消化道中，有周鞭毛，运动活泼。

奇异变形杆菌与感染相关的毒力因子主要为高黏附性的菌毛、荚膜多糖、各种蛋白水解酶以及具有细胞毒活性的溶血素如HlyA、HpmA、HpmB 等。菌毛增加了细菌的侵袭力，蛋白水解酶促进感染扩散并帮助菌株逃避免疫系统的攻击，荚膜多糖不仅增加了细菌黏附性，其的生物被膜更阻断了抗菌药物的杀菌抑菌作用，因此奇异变形杆菌导致的感染往往比较严重而且难以治疗。

奇异变形杆菌是变形杆菌属临床最常见的病原体，是导致泌尿系统感染排名第2 位的肠杆菌科细菌，仅次于大肠埃希菌。在院内感染中，由奇异变形杆菌引起的比例占到3%。奇异变形杆菌还可以引起肠道感染，目前我国公布的细菌性食物中毒病原谱中，奇异变形杆菌仅次于副溶血弧菌、沙门菌和金黄色葡萄球菌，是引起食物中毒的第四大主要病原菌。奇异变形杆菌还可引起血流感染，病死率较高，值得关注。

奇异变形杆菌是女性患者第五位的致病菌，同样喹诺酮和三代头孢菌素耐药率远高于氨基糖苷、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南。①男性患者比女性患者耐药率高8%左右。它对头孢曲松的耐药变化不算太大。基本上相对是比较平稳的。男性在40%，女性在30%多。②喹诺酮类耐药有所增加，男性比女性要高8%左右。耐药增加的幅度不算太大，男性增加了3%，女性增加了2%。

4. 阴沟肠杆菌耐药

阴沟肠杆菌是革兰氏阴性杆菌，兼性厌氧，容易在普通培养基上生长，广泛分布于自然界，普遍存在于人和动物中，是人体正常菌群。

随着头孢菌素的广泛使用，阴沟肠杆菌已成为医院感染越来越重要的病原菌，其引起的细菌感染性疾病，常累及多个器官系统，包括皮肤软组织感染、泌尿道感染、呼吸道感染以及败血症等。由于阴沟肠杆菌能产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和AmpC酶，耐药情况严重，给临床治疗带来了新的挑战。

阴沟肠杆菌的耐药机制非常复杂，其耐药机制主要包括产生β一内酰胺酶、qnr基因介导耐药、整合子、主动外排泵系统作用、药物作用靶位的改变、外膜通透性改变等。β-内酰胺酶的产生是阴沟肠杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制，包括头孢菌素酶(AmpC酶)、超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)及碳青霉烯酶等。

近年来越来越多的造成不只是尿路感染，还有腹腔感染等等。①阴沟肠杆菌对三代头孢菌素的耐药率相对较高，达40～50%。左氧氟沙星的耐药，20～30%，呋喃妥因的耐药也在20%左右。阿米卡星、美罗培南这些耐药率维持在较低水平。②头孢曲松的耐药率在下降，男性比女性高2～3%，有较小的性别差异，在17年之后变化不大，17年之前看到很多耐药，17年之前耐药下降的非常好，17年后下降就比较平缓。③左氧氟沙星男性的比女性高了5%左右，有逐渐下降的趋势。但是20年21年20年耐药有所增加，值得关注。④阴沟肠杆菌对左氧氟沙星耐药呈现明显下降的趋势，降幅从14年的21%降到现在的15%左右，下降了5～6%，性别之间存在差异。⑤碳青霉烯耐药在增加，男女之间耐药率出现差异，并有有逐渐加大的趋势。男性耐药率达到10.3%，女性耐药率将近8%。

5. 铜绿假单胞菌耐药

和导管相关，如放置输尿管支架管、DJ管等等，或者与结石相关。铜绿假单胞菌的耐药机制异常复杂，主要与以下因素有关:

①细菌产生抗菌活性酶，如β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等。

②细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白(PBPs)、DNA旋转酶等结构发生改变，从而逃避抗菌药物的抗菌作用。

③外膜通透性降低。

④生物膜形成。

⑤主动泵出系统等等。

其中主动泵出系统在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着主导作用。铜绿假单胞菌总体来看，对这些药物耐药率都在15%左右，都不是特别高，但是交叉耐药相对比较多。①美罗培南的耐药率逐渐下降，从14年16%降到了现在不到10%，已经没有明显性别差异，②阿米卡星的耐药下降的非常明显，从7.6%降到了现在的3.2%，也没有明显的性别差异。③左氧氟沙星明显下降，14年21%到现在15%，性别差异不到2%。

6. 尿路感染病原菌中主要阳性菌肠球菌耐药

肠球菌包括粪肠球和屎肠球菌，粪肠球菌的毒力比屎肠球菌要强。①粪肠球菌：肠球菌分布广泛，在土壤、水、食物中都可以发现肠球菌，是结肠正常菌群的重要组成部分。是人类肠胃道和女性泌尿生殖道正常菌群，也是犬、禽、猪和马等动物肠胃道的正常菌群。

20世纪80年代以来，肠球菌严重感染的发生率和病死率明显升高，并由于肠球菌的固有耐药和获得性耐药，使许多常用抗菌药物在治疗肠球菌感染时失败。

肠球菌为院内感染的重要致病菌，不仅可以引起尿路感染、皮肤软组织感染、还可以引起危及生命的腹腔感染、菌血症、心内膜炎和脑膜炎，由于固有耐药性，导致感染治疗困难。

粪肠球菌的耐药要好于屎肠球菌。氨苄西林耐药＜10%，左氧氟沙星耐药在30%左右，呋喃妥因的耐药＜10%，万古霉素耐药1%左右；氨苄西林耐药明显的下降，耐药率都＜10%，女性比男性高1.5%；左氧氟沙星的耐药在增加，女性比男性要高2%；呋喃妥因耐药明显下降，已经降到了现在＜4%，女性比男性高不到1%。所以，粪肠球菌的耐药状况是比较好的，并且很多都是明显下降。②屎肠球菌：对头孢菌素、克林霉素、磺胺天然耐药。对低浓度的青霉素、氨基糖苷也是天然耐药，并且很多获得性耐药。氨苄西林耐药90%，左氧氟沙星的耐药90%，利福平耐药70%，呋喃妥因耐药50%，呋喃妥因耐药率在增加，无明显的性别差异，男女差2～3%。③两者相比：粪肠球菌的耐药很低，并且在下降，而屎肠球菌的耐药是在增加的。左氧氟沙星耐药率都非常高，在90%以上。万古霉素的耐药总体趋势是在下降的，但是，21年与20年相比有所增加。当然，中国万古霉素耐药屎肠球菌在全球来看都是低的，中国的万古霉素耐药目前不是严重问题，个别地区是有差异的，北京屎肠球菌万古霉素耐药率要高于其他省份。