抗精神病药氯氮平的作用机制

氯氮平独特的临床特征的解释仍然存在争议。在大鼠的临床前研究表明氯氮平阻断条件回避反应，表明该药物具有潜在的抗精神病活性。然而，它不会在动物中产生猝倒，这表明它不太可能在人类中产生EPS。这使得它与传统的抗精神病药物不同，传统的抗精神病药物都会导致锥体外系副作用，这是它们在前脑中D2受体阻断的直接结果。

对D2受体相对较低的亲和力可能解释了氯氮平缺乏锥体外系副作用的原因。在大多数FGAs和SGAs治疗的患者中，PET扫描研究表明，使用相当于10mg氟哌啶醇(Haldol)的剂量，超过80%的纹状体D2受体被占据。更高的剂量不会进一步增加受体占用。临床上有效剂量的氯氮平只占D2受体的40%到50%。这种对D2受体的弱作用可能与氯氮平不寻常的生物学特性有关，氯氮平在D2受体的低亲和力与其他受体位点的活性相结合，包括血清素能位点(如5- HT2和5- HT1c)、肾上腺素能位点和胆碱能位点。

关于氯氮平的作用机制有几种假说。由于氯氮平D2受体活性低于传统抗精神病药物，其5-HT2受体阻断作用强于氟哌啶醇，Herbert Meltzer提出氯氮平的差异抗精神病作用与其D2与5-HT2的低比值有关。氯氮平对5-HT2受体的亲和力是抗精神病药物中最高的。另一种假说认为氯氮平是有效的，因为它对中脑边缘多巴胺系统有选择性偏好。常规药物引起纹状体D2受体阻断可能干扰其抗精神病作用并诱发阴性症状。也有人关注氯氮平更强的5-HT3阻断作用和α1-和α2 -肾上腺素能受体阻断作用。其他差异包括其对组胺1型(H1)受体和毒蕈碱受体的亲和力较强，但对sigma受体的亲和力低于氟哌啶醇。

如上所述，氯氮平代谢物N-去甲基氯氮平具有M1激动剂活性。研究表明，这种代谢物与母体化合物比例较高的患者往往具有更好的临床结果。这表明M1激动作用可能有助于氯氮平的独特有效性。Philip Seeman和Shitij Kapur提出氯氮平和其他SGAs缺乏EPS与它们与D2受体的快速解离有关。传统的多巴胺受体拮抗剂往往比多巴胺本身与多巴胺受体结合更紧密。氯氮平和几乎所有其他SGAs结合更松散，在多巴胺存在时更容易脱离受体。因此，这些新药物可能会更短暂地阻断这些受体，脱离受体，允许更多正常的多巴胺传递。氯氮平对D4受体的亲和力也比其他抗精神病药物高10倍。D4受体存在于皮层，纹状体区域较少。然而，其他对D4受体具有高亲和力的药物未能证明它们是有效的抗精神病药物。——《唤醒自愈力：用禅的智慧疗愈身心》