
奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等三代靶向药物耐药后该如何处理?
——《第三代EGFR⁃TKI 耐药后诊疗策略专家共识》解读
EGFR突变是NSCLC常见的致癌驱动形式,在全球范围内,NSCLC患者的EGFR突变发生率在10%~50%之间,早期与晚期类似。

图1 全球不同地区NSCLC携带EGFR突变患者比例
驱动基因突变阳性NSCLC的治疗仍以靶向治疗为主,EGFR TKI的应用和探索已从晚期(NEJ002、IFUM、EURTAC、OPTIMAL、CONVINCE,LUX-LUNG3&6、ARCHER1050,FLAURA、FLAURA中国、AENEAS、FURLONG等)拓展到围手术期(ADJUVANT、EVAN、ADUARA)

图2 NSCLC携带不同位点基因突变及信号转导通路及ICI作用位点
表1 2023年CSCO指南关于IV期EGFR敏感突变的一线推荐

表2 2023年中华医学会肺癌指南推荐

然而,不论是一代耐药复测出现T790m突变序贯三代,或一线使用三代TKI类靶向药物,难以避免会出现耐药的问题,这一关键问题是目前难以避免的临床和科学难题。

图3 不同研究呈现不同代别EGFR TKI药物中位耐药时间
表4 当前不同代别EGFR-TKI汇总


图4 一线应用奥希替尼耐药机制

图5 二线应用奥希替尼耐药机制
基于以上背景,2023年4月重庆肺癌精准治疗协作组在中华肺部疾病杂志( 电子版)发布的《第三代EGFR⁃TKI 耐药后诊疗策略专家共识》
虽然这一共识暂时并未得到广泛专家认可,值得我们参考——
共识 1:对三代 EGFR⁃TKI耐药评估时,推荐对已知或高危疾病部位进行CT检查来评估疾病进展,脑部增强MRI来排除脑转移(如果条件允许,可以考虑采用PET/CT评估全身疾病状态);血清学肿瘤标志物如 CEA、SCCA 和 CYFRA21⁃1 等可用于辅助评估疾病进展,NSE和 ProGRP可用于辅助评估 NSCLC是否发生 SCLC转化;ctDNA或 CTC动态监测可辅助提前预判 NSCLC 进展可能 ( 共识级别:1A) 。
共识 2:原发性耐药主要与治疗初始已存在对 TKI治疗不敏感的其他 EGFR突变或相关信号通路激活等有关,二代测序能够鉴别这些分子异常,从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制(共识级别:1A,见表 6、7) 。
表6 第三代EGFR-TKI治疗耐药后的EGFR依赖性耐药机制

表7 第三代EGFR-TKI治疗耐药后的非EGFR依赖性耐药机制

共识 3:获得性耐药在第三代 EGFR⁃TKI 一线和二线治疗后均可发生,两者耐药谱有所差异,主要包括 EGFR依赖性、非 EGFR依赖性、组织学及表型转化及未知耐药机制 。其中,C797X 突变是最主要的EGFR依赖性耐药机制,而MET扩增是最主要的非EGFR依赖性耐药机制 (共识级别:1A) 。
共识 4:对于第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后广泛进展的患者,强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测,以明确耐药机制;首选组织样本进行检测,组织样本不可及时可采用外周血 ctDNA或其他体液样本作为补充 。除了分子检测之外,建议同步行组织活检以排除 SCLC 等组织学转化( 共识级别:1A) 。
目前针对以奥希替尼为代表的三代 EGFR⁃TKI耐药机制的探索越来越清晰,可选择耐药后治疗方案也越来越多 。总体上对于原发性耐药,现阶段尚缺乏充分的循证医学证据,临床实践中通常会尝试在原 EGFR⁃TKI 基础上联合化疗或抗血管生成治疗;而对于获得性耐药,无论是寡进展、颅内进展还是广泛进展都有多种治疗手段可供选择,临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制进行相应治疗选择。
共识 5:对于经第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后出现寡进展的患者,推荐在先前 EGFR⁃TKI 基础上联合局部治疗,如手术或立体定向放疗(SBRT) (共识级别:1A) 。
共识 6:对于经第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后出现颅内进展的患者,推荐在原先 EGFR⁃TKI 基础上,基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和/或放疗治疗;对于进展累及脑膜的患者,可考虑第三代 EGFR⁃TKI 加倍剂量治疗 ( 共识级别:1A) 。
共识 7:对于经第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后出现广泛进展的患者,针对不同耐药机制,推荐给予相应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗/抗血管治疗或免疫联合化疗/抗血管等治疗手段,同时鼓励符合条件的患者积极参加新一代 EGFR⁃TKI 及新 型疗法如 ADC 药物等正在进行的临床试验 ( 共识级别:1A) 。
共识 8:第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后进展的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者经积极治疗后无临床症状或症状稳定,应定期接受血清学肿瘤标志物及胸腹部增强 CT 等检查;伴有脑、骨转移者需要复查脑患者进行 ctDNA、CTC 动态监测有助于判断预后和制定进一步的治疗策略(共识级别:2A) 。
表8 第三代EGFR-TKI耐药机制汇总及治疗选择

对于接受三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后无临床症 状或症状稳定的患者,建议每 8 ~ 12 周随访 1 次;随访项目包括询问既往病史、体格检查、血清学肿瘤标志物及胸腹部增强 CT检查;怀疑伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和/或全身骨扫描;对于临床出现 新的症状和/或症状加重者,应立即随诊,是否行血清学,病原学,体液或者CT、MRI等检查由临床根据患者个体情况进行决定。
目前ctDNA及CTC动态监测等在肺癌的复发及耐药监测中有指导价值,但仍缺乏高级别循证医学相关依据 。对第三代EGFR⁃TKI耐药的晚期EGFR突变 NSCLC患者经再次治疗后获得完全缓解患者,进行ctDNA、CTC等动态监测有助于判断患 者耐药机制及预后,制定进一步的治疗策略。
作者备注:虽然还存在很多不同观点,这一共识总结了目前常见的耐药机制及处理措施,值得我们参考!
部分内容引自参考文献,仅供参考,如有异议请联系我们。
图3参考文献来源:1. Yuankai Shi et al. ELCC 2022. 2. Shun Lu et al. ASCO 2021. Poster 9013. 3. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med . 2018 Jan 11;378(2):113-125. 4. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017;18(11)1454-14. 5. Yang JC, et al Cancer Sci. 2015 Sep;106(9):1202-11. 6. Wu YL, et al. Br J Cancer. 2017 Jan 17;116(2):175-185 7. Caicun Zhou, et al. Lancet Oncol . 2011 Aug;12(8):735-42. 8. A Inoue, et al. Ann Oncol . 2013 Jan;24(1):54-9. 9. Douillard JY, et al. Br J Cancer. 2014. Jan 7;110(1):55-62. 10. Rafael Rosell, et al. Lancet Oncol . 2012 Mar;13(3):239-46.
正文参考文献:
[1] 李咏生,孙建国,李梦侠,等. 第三代 EGFR-TKI 耐药后诊疗策略专家共识 [J/CD]. 中华肺部疾病杂志 (电子版), 2023, 16 (2): 145-155.
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