2023 ASCO 胃癌研究进展

2023年ASCO会议在美国芝加哥召开，本次会议的主题为：“与患者合作：癌症治疗与研究的基石（Partnering With Patients: The Cornerstone of Cancer Care and Research）”。会议上，胃癌领域共有三十余项摘要，令我关注的研究包括特瑞普利单抗联合SOX或XELOX围手术期治疗，辅助免疫治疗的ATTRACTION5研究以及 EPCAM CAR-T、端粒酶(OBP-301)联合帕博利珠单抗治疗晚期胃癌的研究。

新辅助

Poster 4057 EORTC 1203 INNOVATION研究：评估在HER-2阳性胃和食管胃交界部癌症围手术期化疗中加入曲妥珠单抗（含或不含帕妥珠单抗）疗效的II期临床研究

研究设计

主要研究终点：主要病理反应率（mpRR）

方法：研究计划入组215名患者，由于入组缓慢，患者招募提前终止。共161名患者符合纳入标准并以1:2:2的比例随机分配到：单独化疗（CT）组（35名）、CT+曲妥珠单抗（T）组（67名)和CT+T+帕妥珠单抗（P）组（70名患者）。化疗方案最初为顺铂+卡培他滨，术前和术后3个周期。FLOT-4研究发表后，化疗方案改为四个周期FLOT，FOLFOX或CAPOX作为不符合FLOT条件患者的替代方案。该研究设计为具有80%的能力检测mpRR从CT的25%增加到CT+T+P或CT+T的45%，单侧α为10%。首先对CT+T+P与CT进行比较，如果阳性，则将CT与CT+T进行对比。

结果：与单纯化疗相比，化疗+T+P主要病理缓解率增加3.1%（80%CI:[-9.5%, 15.7%]，单侧p=0.378），无统计学意义；化疗+T组的mpRR增加了13.7%（80%置信区间：[0.7%, 26.7%]，单侧p=0.099）。

基于化疗方案进行分层分析，化疗方案修改为FLOT后，CT, CT+T, CT+T+P三组的mpRR分别为33.3%、53.3%和37.9%，而修改前分别为8.3%、16.7%和12.5%。

对于HER2 阳性转移性胃癌，曲妥珠单抗+化疗与单纯化疗相比，能够延长生存，提高客观有效率（47% VS 35%）。有II期临床研究，评估曲妥珠单抗联合FLOT(HER-FLOT研究)或联合XELOX（NEOHX）新辅助治疗可切除胃或食管胃结合部腺癌的疗效，显示联合治疗可以提高客观有效率和病理缓解率。虽然在 HER2 阳性乳腺癌中，帕妥珠单抗的加入可改善生存。但在在HER2阳性晚期胃癌加入帕妥珠单抗不能改善 患者的生存(JACOB研究)。从EORTC 1203 INNOVATION研究结果看到，CT+T+P联合治疗与单纯化疗相比没有明显提高主要病理缓解率。然而，化疗+曲妥珠单抗与单纯化疗相比，有比较高的主要病理缓解率，尤其是以FLOT作为化疗方案。

Poster 4001 特瑞普利单抗(toripalimab)联合SOX或XELOX与单独应用SOX或XELOX治疗局部进展期胃或胃食道交界部癌症的前瞻性、随机、开放标签II期试验

研究设计

主要终点是病理完全消退/中度消退率（TRG 0/1）

结果：2019年10月至2022年6月，共纳入108名患者（特瑞普利+化疗组，n=54；化疗组，n=54）。几乎所有患者都在诊断时进行了腹腔镜探查，基线特征见下图。

特瑞普利单抗联合化疗组患者的TRG 0/1比例高于化疗组（44.4%vs 20.4%；P=0.009），pCR率也更高（24.1%vs 9.3%；P=0.039）。

特瑞普利+化疗组的降期比例高于单纯化疗组（ypT0-2:46.3%比22.2%[P=0.002]；ypN0-1:38.9%比16.7%[P=0.024]）。

手术并发症发生率（特瑞普利+化疗组为11.8%，化疗组为13.5%）和死亡率（1.9%比0%）以及治疗相关的3-4级不良事件（27.8%比25.9%）在两组之间相当。

结论：围手术期特瑞普利单抗联合化疗提高病理缓解率，可能是局部晚期可切除胃癌或GEJ癌患者的有希望的治疗选择。

辅 助

Poster 4065 JACCRO GC-07五年随访结果

背景：JACCRO GC-07是一项随机对照试验，旨在探讨D2切除术后pStage III期胃癌术后S-1/多西紫杉醇辅助治疗的疗效。将pStage III GC患者随机分为接受S-1/多西他赛或S-1单药治疗组。根据分期（IIIA、IIIB、IIIC）和组织学类型（分化或未分化）进行分层。主要终点为3年无复发生存（RFS），次要终点为OS、TTF和安全性。第二次中期分析表明，与单独使用S-1相比，S-1/多西他赛可显著改善RFS。此次会议上报道了5年随访数据。

结果：在915名随机分配的患者中，912名患者被纳入意向治疗（ITT）分析。最终分析显示，在63.72个月（3.52-111.87）的中位随访期内，ITT人群中确诊426例复发和373例死亡。S-1/多西他赛组5年RFS 59.8%显著优于S-1组的50.6%（HR 0.726，95%CI:0.599-0.879，p=0.0010），S-1/多西他赛组和S-1组的5年OS分别为67.9%和60.3%（HR 0.752，95%CI:0.613-0.922，p=0.0059），证实了对患者生存的显著改善作用。

结论：对于接受D2胃切除术而未进行新辅助化疗的pIII期胃癌患者，应考虑使用S-1联合多西紫杉醇进行辅助治疗。

Oral 4000 ATTRACTION-5：纳武利尤单抗联合化疗用于pStage III期胃或胃食道交界处(G/GEJ)癌术后辅助治疗的III期研究

研究设计

主要研究终点：盲态独立中心评估的RFS

结果：2017年2月至2019年8月，共有755名患者接受了随机分组。14%患者肿瘤细胞PD-L1表达（TPS）＞1%，82%的患者TPS＜1%。纳武利尤单抗+化疗组(N+C)的3年RFS率为68.4%（95%CI，63.0-73.2），安慰剂+化疗组(P+C)为65.3%（95%CI，59.9-70.2），未达到中心评估RFS的主要疗效终点（HR，0.90；95.72%CI，0.69-1.18；P=0.4363）。亚组分析显示TPS＞1%的患者中，N+C与P+C相比，能提高3年RFS（HR0.33; 95%CI 0.14-0.75）。 计划的术后辅助治疗完成率在N+C组为61.5%，在P+C组为71.4%。N+C组3级TRAEs，严重TRAEs和导致停药的TRAEs发生率分别为54.4%，25.3%和9.2%，P+C组分别为46.8%，10.7%和3.5%。

ATTRACTION-5研究结果显示D2或更大范围胃切除术后pStage III G/GEJ 癌症患者纳武利尤单抗+化疗与单纯化疗相比没有明显提高RFS。亚组分析结果看到，IIIC期患者、TPS＞1%患者，纳武利尤单抗+化疗与单纯化疗相比能够提高3年RFS率。从Checkmate-649研究结果看，纳武利尤单抗+化疗能延长CPS＞5%患者的OS。从既往研究结果看，TPS＜1%的患者中，有60-80%的患者是CPS阳性的，期待TPS阴性而CPS阳性患者以及MSI患者亚组分析的结果。

晚期一线

Poster 4014 KEYNOTE-859 研究中基于PD-L1水平分层分析的结果。

今年ESMO Virtual Plenary会议上首次公布Keynote-859的研究数据。KEYNOTE-859研究评估了HER2阴性晚期G/GEJ癌帕博利珠单抗＋化疗（FP/CAPOX）用于HER-2阴性晚期胃癌/胃食管连接部腺癌一线治疗的疗效和安全性。ITT人群中，帕博利珠单抗+化疗与单纯化疗相比，显著改善OS（HR 0.78，95%CI 0.70-0.87；P，0.0001）、PFS（HR 0.66，95%CI 0.67-0.85；P，00001）和ORR（51.3%vs 42.0%；P=0.000009）。今年ASCO会议上，研究者介绍了PD-L1联合阳性评分（CPS）＞1和CPS＞10人群的疗效结果。

研究设计

结果：基线特征在治疗组和人群之间大体一致。

在PD-L1 CPS≥1和≥10人群中，在FP或CAPOX中添加帕博利珠单抗可显著改善OS、PFS和ORR。详细结果见下表。

Poster 4045 随机2期IKF-S628/AIO-STO-0417(Moonlight)试验中FLOT+纳武利尤单抗队列结果

Moonlight研究是一项多队列II期试验。在2022年ESMO会议上报道了A1组(FOLFOX+nivo+ipi)和序贯治疗的A2组（mFOLFOX 三周期后nivo+ipi治疗）的结果。今年ASCO会议介绍了C组：FLOT+纳武利尤单抗（nivo） q2w 一线治疗进展期或转移性胃或胃食道交界部癌的结果。主要终点是6个月时的无进展生存期，次要终点是安全性，OS和客观缓解率（ORR）。

结果：纳入52名患者，65%是胃食道交界部癌。65%的患者PD-L1 CPS≥1。接受FLOT和nivo的中位数为8个周期，42%接受了进一步的治疗。

FLOT+nivo耐受性良好且可行，最常见的3级不良事件是中性粒细胞减少（40.4%），贫血（5.8%）和血栓栓塞事件（7.7%）。

中位随访9.4个月后，3个月和6个月无进展生存率分别为85%和42%。中位PFS为6.6个月，中位OS为10.8个月。ORR和疾病控制率（DCR）分别为54%和87%。与使用mFOLFOX加nivo和ipilimumab（非随机比较）的汇总研究队列A和A1（n=90分）相比，FLOT加nivo有更高的DCR（87%比78%）和3个月PFS率（85%比72%）。

结论：FLOT+nivo似乎与治疗早期疾病控制的改善有关。FLOT+nivo是侵袭性，快速进展性疾病患者的一种潜在选择。

晚期后线

Poster 4034 EPCAM CAR-T(IMC001)用于治疗晚期胃癌和结直肠癌

IMC001是一种针对EpCAM的CAR-T细胞，在临床前研究中显示出有前景的抗肿瘤活性。

方法：这项首次人体开放标签试验涉及两项单独的单位点试验。两者都遵循经典的3+3设计，剂量梯度为30、100或300万CAR-T细胞/kg。CT03是IMC001单药治疗胃癌的试验（1期），CT04包括1期和联合射频消融或微波消融治疗消化道肿瘤的2期试验。入组的是EpCAM阳性（超过10%），没有标准治疗的患者。评估IMC001的安全性、PK/PD特征和初步疗效。

结果：截至2023年1月30日，有6名结直肠癌和6名胃癌的患者入选，其中一半接受了30万个细胞，另一半接受了100万个细胞/kg IMC001输注。在输注后的4周随访中，没有患者出现DLT。所有患者均出现3级血液学毒性。低剂量组中有一名患者患有免疫性肝炎SAE（3级），这可能与细胞治疗有关，发生在CAR-T输注后约11天，延长了患者的住院时间。未观察到可管理CRS（1-3级）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征。其他与细胞治疗相关的不良事件包括CTCAE 1-2级恶心、呕吐、乏力或瘙痒，这些不良事件恢复得很快。对外周血中CAR-T细胞的分析显示，所有患者的移植都很牢固，输注后第5-7天达到CAR+细胞的峰值。细胞输注后，CTC在检测极限下保持了40多周。初步疗效数据显示，在低剂量和中剂量（CT03）下，6名晚期癌症患者中有2名患者被评定为PR，3名患者仍为SD。第一位PR患者在第50周接受了第二次IMC001输注，并存活了60多周。第二例PR患者在IMC001输注后28周成功进行了胃切除手术。CT04试验正在进行中。

结论：这是第一项针对EpCAM的CAR-T疗法，IMC001在晚期EpCAM+消化道肿瘤尤其是胃癌患者中显示出良好的安全性和一定的抗肿瘤活性。

Poster 4052 端粒酶(OBP-301)联合帕博利珠单抗治疗胃食管腺癌的II期研究

OBP-301是一种包含端粒酶基因的限制增殖性腺病毒，它与人端粒酶逆转录酶基因（hTERT）启动子结合，该基因在肿瘤中高表达，但在正常分化的成年细胞中不表达，以调节早期腺病毒基因E1A和E1B的表达。

方法：符合条件的晚期胃食管腺癌患者，每两周x 4次直接肿瘤注射OBP-301以及每3周静脉注射帕博利珠单抗。主要终点是ORR。采用Simon两阶段设计，要求在第一阶段的18名患者中有3个或更多的反应才能进入第二阶段。在成功完成Simon的两阶段设计中的第一阶段后，该研究关闭。

结果：从2019年5月到2022年10月，招募了16名患者，中位年龄65岁（范围43-81岁），男性n=13。OBP-301直接肿瘤注射耐受性良好，中位OBP-301注射3次（范围1-5）。OBP-301的毒性包括2级疲劳/虚弱（25%）、2级发烧（18.7%），以及2级恶心、贫血、3级黑便和4级糖尿病各（6.25%）。3名患者（19%）出现部分反应（PR），从而达到Simon两阶段阈值。两名PR患者目前没有疾病证据（一名患者完成了2年的pembrolizumab治疗，一名患者在15个月后接受了原发性肿瘤切除术），第三名患者目前处于治疗的第12个月。此外，一名脑转移患者在单独进行免疫治疗后，转移性疾病消退。

结论：将OBP-301病毒颗粒注射入肿瘤是可行和安全的。OBP-301与pembrolizumab在GEA中具有令人鼓舞的活性，在免疫治疗难治性疾病中具有持久的反应和活性。OBP-301+帕博利珠单抗治疗IO难治性胃食管腺癌患者的II期研究正在进行中。

Poster 4043 雷莫西尤单抗联合化疗治疗Moonlight研究中FOLFOX + nivolumab + ipilimumab治疗后进展患者的疗效

回顾性分析多中心随机II期AIO-STO-0417试验中一线FOLFOX + nivolumab + ipilimumab 治疗后进展的的患者二线治疗的资料。患者分为两组：雷莫西尤单抗加化疗（Ram组）或单独化疗（对照组）。

共纳入83例患者（雷莫西尤单抗组38例，对照组45例）。总体人群中，Ram组的PFS长于对照组（4.5个月对2.9个月）。其中，一线治疗疗效达CR/PR的39例患者中，Ram组（n=15）和对照组（n=24）二线治疗的OS分别为（9.6 vs.7.5m）、PFS（5.6 vs.2.9m）和DCR（53%vs.29%）。 PD-L1 CPS≥1患者中，Ram组（n=16）和对照组（n=20）的OS分别为 6.5 vs.3.9m；PFS 4.5 vs.1.6m；ORR 25%vs.10%，DCR 44%vs.30%。

结论：雷莫西尤单抗单抗作为一线FOLFOX加双检查点抑制治疗进展后的二线治疗是有效的，尤其是对有初始反应和PD-L1阳性表达的患者。

Poster 4035 CLDN18.2在局部晚期无法切除或转移的胃或胃食道交界处腺癌患者中的全球流行率：两项佐妥昔单抗3期研究的生物标记物分析(SPOTLIGN和GLOW)

SPOTLIGHT和GLOW3期研究表明，在CLDN18.2+/HER2-胃或胃食道交界处腺癌患者中，使用CLDN18.2靶向抗佐妥昔单抗+化疗能够延长患者的PFS和OS。会议上研究者报道了两项研究中生物标志物分析结果。

在SPOTLIGHT和GLOW中，3576例患者的CLDN18 IHC结果有效；CLDN18.2+肿瘤1399例（39.1%）。CLDN18.2在女性患者中的阳性率为43.7%（513/1175），在男性患者中为36.9%（886/2401）。欧洲/中东地区的CLDN18.2阳性率为44.0%（671/1524），北美地区为37.7%（183/485），亚太地区为36.5%（479/1314）。胃癌患者CLDN18.2的阳性率为41.0%（1056/2576），GEJ腺癌患者为37.3%（302/809）。CLDN18.2在弥漫性疾病患者中的阳性率（48.9%，479/980）高于肠型胃癌患者（38.9%，265/682）。在从转移部位收集的肿瘤中，CLDN18.2的患病率为41.1%（175/426），在从原发部位收集的瘤中为38.6%（1195/3094）。

结论：SPOTLIGHT和GLOW 3期研究是迄今为止确定全球CLDN18.2流行率的最大数据来源。CLDN18.2在约35-40%的不可切除或mG/GEJ腺癌患者中具有高肿瘤表达。