中晚期胆道肿瘤的新辅助/转化治疗

胆道肿瘤（BTC） 发病率逐年上升，其初诊时大多处于中晚期，根治性手术不足30%。胆道肿瘤恶性程度高、侵袭性强、预后差，根治性切除术仍是胆道肿瘤患者的主要治愈手段，如何提高胆道肿瘤根治性手术切除率是面临的难点问题。对晚期不可切除或者边界可切除的胆道肿瘤进行新辅助/转化治疗，可达到术前降期、增加R0切除率、进而减少术后复发及远处转移风险，改善生存率，是目前胆道肿瘤治疗领域的热点。

一、 根治性手术切除是治愈胆道肿瘤的希望

根治性切除是目前治愈BTC的唯一机会，术前手术方案规划需要考虑手术切除范围、残肝体积（若合并肝切除）、切缘阴性（包括胆管、肝脏、神经等）、淋巴结清扫范围等。

以肝内胆管癌为例，大多肝内胆管癌往往合并肝硬化，术前肿瘤三维重建规划精准肝切除，尽量保证残肝体积＞40%。根据目前中国肿瘤学会胆道肿瘤指南建议进行第8、12、13组淋巴结清扫，检出淋巴结数目建议不少于6枚，有助于N分期。术中距离肿瘤肝脏切缘1cm、胆管切缘5 mm，并进行术中病理学检查，尽量保证切缘阴性，达到根治性切除。

二、胆道肿瘤的新辅助/转化治疗

新辅助治疗是指对于外科技术上可切除、但同时具有高危复发因素的BTC，在术前先进行系统治疗或局部治疗等，及早控制不可见的微小病灶，或使肿瘤降期达到更易R0切除，增加手术切缘阴性可能性，从而降低术后复发率，提高生存率。

转化治疗利用多种系统治疗或局部治疗，使初始不可切除的BTC转化为可切除BTC，使病人获得根治性切除和延长生存期。旨在提高手术切除率，针对初始不可切除，让“不可切除”转化为“可切除”，目前BTC转化治疗率并不理想。

一项针对不可切除患者的Ⅱ期临床研究显示，吉西他滨+白蛋白紫杉醇+顺铂联合方案有效率高达45%，PFS达11.8月，OS达19.2个月，较传统方案OS延长50%以上。2020年，美国临床肿瘤学会年会上发表的报道显示，度伐利尤单抗+替西木单抗+吉西他滨+顺铂四药治疗未经化疗的晚期BTC客观缓解率达到73.3%，同时耐受性良好。2020年，中国临床肿瘤学会学术年会上的相关报道指出，吉西他滨+奥沙利铂+特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗肝内胆管癌疗效显着，30名未经治疗且不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌患者中客观缓解率达80%，6个月生存率达到了90%。

大量不可切除BTC转化治疗临床实验进行临床试验。2022年，美国临床肿瘤学会年会上，NEO-GAP试验评估了吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇联合用于肝内胆管癌(ICC)患者新辅助治疗的疗效，试验显示，72.7%的患者实现了R0切除，疾病控制率为90%。

2022年发表的一项针对不可切除BTC患者发现，与单用吉西他滨和顺铂相比，加用替吉奥三药合延长生存期，其中有3名患者成功降级行根治性手术切除肿瘤。因此，该研究组亦准备进一步研究对可切除BTC患者上术前三药合用作新辅助化疗的可行性及临床获益与否。除此之外，亦有关于使用mFOLFOXIRI和替吉奥、白蛋白紫杉醇进行新辅助治疗等的研究。

三、免疫治疗

度伐利尤单抗联合GC方案已被NCCN和CSCO作为进展期胆道肿瘤一类推荐。TOPAZ-1和KEYNOTE-966临床研究皆指出联使用免疫检查点抑制剂(ICI)和化疗与单用化疗相比，在不可切除BTC患者上会有更好的临床获益。免疫治疗靶点包括免疫检查点（PD-1/PD-L1/CTLA-4）、LAG3等。同时亦对ICI应用在新辅助/转化治疗带来希望。尽管两个研究均无提及合用ICI和化疗药物的肿瘤降级作用，但目前仍有相关的临床研究在进行，例如对可切除BTC患者使用度伐利尤单抗、瑞普利单抗+仑伐替尼、替雷利珠单抗合用吉西他滨和顺铂作新辅助治疗等。

四、靶向治疗

胆道肿瘤的靶向治疗的位点主要FGFR2、IDH1、HER-2、NTRK 等。2022中国肿瘤学会指南推荐相关药物的有恩曲替尼、拉罗替尼等。除此之外也有近期发布研究结果的泽尼达妥单抗、富替巴替尼等，但皆为治疗不可切除胆道肿瘤的方案。现已开展合用靶向药物(如英菲替尼、乐伐替尼)及传统化疗药物作为胆道肿瘤患者新辅助治疗方案的临床研究。

五、放疗

放疗可以用作不能耐受手术的患者以及不可切除胆道肿瘤患者的治疗手段之一﹐通常与化疗合用。随着科技发展，更大剂量的照射也成为可能。有研究指出对化疗后的晚期胆道肿瘤患者而言，放疗的剂量与患者的OS成正比。但对于BTC肿瘤降级的作用亦有待研究，亦缺乏将放疗作为新辅助化疗的研究。

六、肝动脉灌注化疗(HAIC)

HAIC主要与系统化疗一起应用于不可切除BTC病人中，以加強全身化疗的效果。2022年发表的一项对不可切除肝内胆管癌患者联合使用动脉灌注氟尿苷+吉西他滨+奥沙利铂的2期临床研究显示PFS达11.8月，中位数OS达25.0月，当中有10.5%患者成功达成R0切除。指出HAIC用于转化治疗的可能性。可惜暂时尚未有使用HAIC作新辅助/转化治疗的临床研究，HAIC在新辅助/转化治疗中的角色仍有待探索。

小结

新辅助/转化治疗为不可切除或边界可切除胆道肿瘤患者带来了希望和曙光，拓展了胆道肿瘤的手术指证。新辅助/转化治疗应联合使用化疗、靶免、放疗和HAIC等多种手段，发挥多学科优势，消除外科和肿瘤学意义上的不可切除，提高胆道肿瘤肿瘤手术切除率，达到延长患者生命、提高生活质量的目的。目前，针对胆道肿瘤围手术期的新辅助和转化治疗多个临床研究正在进行中，未来会有更多模式协助临床研究的开展，扩大患者的获益。