脑干胶质瘤-综述（经典文献翻译学习）

摘要：

脑干胶质瘤(BGs)是一种异质性肿瘤，主要发生在儿童。根据解剖和临床行为可分为弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)、延髓外生性胶质瘤和顶盖胶质瘤。DIPG是最常见的BG。中位发病年龄为6.5岁，中位生存期小于1年。成人DIPG患者存活时间更长，表明其肿瘤侵袭性较弱，且生物学特征与儿童不同。患者表现为脑神经功能障碍，长束征，或共济失调，或单独或合并。磁共振成像显示浸润性病变占据了脑桥的大部分，强化通常不明显。标准的治疗方法是分段放疗。血小板源性生长因子受体α和表皮生长因子受体突变已被确定。这些生长因子受体的抑制剂正在临床试验中进行评估。外生性延髓和顶盖胶质瘤是一种相对惰性的肿瘤，通常可以在不治疗的情况下密切跟踪。

介绍：

脑干胶质瘤(BG)是发生于脑干的原发性神经胶质肿瘤。在大多数情况下，该术语指的是脑桥上的高度侵袭性肿瘤，但它也可用于脑干其他部位的肿瘤。根据最新的美国中央脑瘤登记(CBTRUS)报告，4.2%的神经胶质瘤位于脑干。在儿童中，BGs占原发性脑瘤的20%或更多。

由于肿瘤行为和患者的临床病程因脑干的位置而异，通常解剖学上将BG分为弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)、外生性延髓胶质瘤和中脑或顶盖胶质瘤。表1显示了76例BG患者的位置、基于位置的生存期和影像学特征。本文主要针对的是DIPG，这是最具侵略性和最常遇到的BG。

弥漫内生性脑桥胶质瘤

流行病学及诊断

DIPG见于所有年龄组，但以儿童为主。儿童诊断的中位年龄为6-7岁。肿瘤具有侵袭性，反映在大多数儿童的生存期小于1年。由于其浸润性和脑干定位，DIPG不适于手术切除。患者通常表现为脑干综合征，包括脑神经功能障碍、长束征象和共济失调，或单独或合并出现。在诊断前症状通常进展迅速，持续时间短(1-2个月)。MRI上的典型表现是浸润性T2/Flair高信号病变，占脑桥的三分之二或更多，常向外侧延伸至小脑脚和小脑半球，并常垂直延伸至中脑和延髓。对比增强通常不是一个显著的特征，平均只涉及肿瘤体积的0 - 25%。可出现坏死;然而，囊变很少见。通过扩散加权MRI成像，水的扩散受限通常不存在。在先进的神经影像学检查中，DIPG表现为低灌注(低脑血容量)，磁共振波谱显示胆碱水平适度升高，乙酰天冬氨酸水平下降。DIPG在影像学上的磁共振表现是如此的特征性，以至于组织活检在大多数情况下是不需要的，因为伴随而来的并发症风险和缺乏治疗价值。然而，由于缺乏肿瘤组织，DIPG的分子表征现在才开始进行(如后续文章所述)。

病理学和分子表征

由于缺乏活组织检查，大多数关于DIPG的病理特征的知识来自尸检研究。在一项38例DIPG的临床病理研究中，肿瘤类型为胶质母细胞瘤(GB) 32例(84%)，间变性星形细胞瘤5例(13%)，星形细胞瘤1例(3%)。细胞增殖指数Ki-67和增殖的细胞核抗原分别为8.0 ~ 45.4%(平均20.4%)和14.7 ~ 83%(平均37%)。基于单核苷酸多态性(SNP)的DNA微阵列分析一系列dipg显示，36%的dipg在血小板衍生生长因子受体α (PDGFR-α;4 ~ 18个拷贝)，均有PDGFR-α表达。在三例病例中发现了聚(adp -核糖)聚合酶1的低水平增益，另一项基于snp的DNA微阵列研究显示，在43个dipg中，47%的dipg存在受体酪氨酸激酶- ras -磷酸肌醇3-激酶信号通路中的基因局部扩增。最常见的突变涉及PDGFR-α和MET。30%含有细胞周期调控基因的局部扩增，控制视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，21%同时有来自两种途径的基因扩增。在另一项开创性研究中，Sturm等人描述了H3F3A高频率突变(一种调节组蛋白)影响儿童丘脑GB和DIPG中组蛋白H3.3的氨基酸K27，这表明这些肿瘤类型具有密切相关的起源。该儿童胶质瘤亚组称为K27，与其他亚组相比，端脑腹侧标记物FOXG1的表达明显降低。K27簇显示了丰富的肿瘤，具有“前神经”基因表达特征。大多数dipg中存在的另一种分子异常是表皮生长因子受体(EGFR)扩增和过表达。EGFR变异III (EFGRvIII)突变存在于24- 67%的成人GBs中，在一个系列的11个dipg中发现了6个(55%)。基于这些基因异常，目前的临床试验正在研究针对PDGFR-α和EGFR的靶向治疗。类似地，在近50%的DIPG中观察到的H3F3A/ATRX-DAAX/ALT复合物的突变可能也代表了儿童DIPG的一个新的分子靶点。

初始治疗

DIPG的标准治疗包括外部放射治疗(RT)，分次给予大约6周，总肿瘤剂量为60 Gy。一项先前的研究表明，将肿瘤传递剂量增加到72gy的超分割放疗计划并无益处。低分次照射放疗(3-4周以上)可在不影响总生存率的情况下减轻治疗负担。由于DIPG是快速死亡的，大多数儿童不能存活很长一段时间而出现延迟-晚期放疗并发症。因此，立体定向放射手术、调强放疗或质子束放疗的益处尚不确定，但可能对某些复发患者有效(见下面的讨论)。

为了改进标准RT，研究了各种辐射增敏剂(如铂类、依托泊苷和硝基脲)。标准或节律剂量的替莫唑胺(TMZ)+RT并没有带来益处，尽管在成人幕上GBM中取得了成功;同时使用拓扑替康同样令人失望。

儿童肿瘤组进行了一项2期研究，使用有效的放射增敏剂莫特沙芬联合分段放疗(共54 Gy，分为30个分段)。与历史对照组相比，添加莫特沙芬没有任何益处。

各种化疗策略，包括放疗前化疗、放疗伴化疗、辅助化疗，均有望提高生存期。到目前为止，没有一种药物或方案能比单纯放疗提高生存率。TMZ在儿童其他高级别神经胶质瘤中显示有益，但在多个DIPG 2期研究中失败。表2列出了作为II期临床试验一部分的DIPG初始治疗药物的研究概况。

治疗的进展

由于临床研究未能确定具有抗胶质瘤活性的方案，目前还没有标准的疗法来治疗放疗后进展的dipg。dipg已被纳入多个儿童脑肿瘤临床试验中，研究单药(PCNU、异环酰胺、卡铂、口服依托泊苷、硫替帕、拓扑替康)或多药(8-in-1;5-氟尿嘧啶、洛莫司汀、羟基脲、6-巯基嘌呤;MOPP;异环磷酰胺、依托泊苷、mesna;顺铂、胞嘧啶阿拉伯糖苷、依托泊苷)化疗方案。这些研究中DIPG患者的数量较少，排除了其有效性的证明，尽管影像学反应的缺乏表明这些药物一般来说是无效的。最近的一项研究显示贝伐单抗联合伊立替康治疗复发性DIPG疗效甚微。Wolff等人报道了一项对MD Anderson癌症中心治疗进展期DIPG经验的回顾性研究。他们确定了31名患者，他们在31种不同的方案中使用了26种不同的药物。最常用的治疗方案是依托泊苷、贝伐单抗、伊立替康、尼妥珠单抗、丙戊酸和额外的RT。额外的RT导致了最高的放射学应答率(4/7)和最长的无进展生存期。

靶向治疗

基于DIPG分子特性的靶向治疗有望成为治疗特定肿瘤的有效策略。表3给出了使用靶向治疗DIPG的1期和2期临床试验的总结。到目前为止，结果非常令人失望，尽管有少数患者的无进展生存时间长得惊人的报道;3例患者在接受吉非替尼和RT治疗后，在诊断后36个月以上无进展。大多数研究都没有对已知有分子异常的患者进行深入研究。为了获得组织进行分子表征，立体定向针穿刺活检将在DIPG的治疗中发挥越来越大的作用，尽管肿瘤异质性和取样问题使其应用复杂化。积极的研究方案是收集脑脊液、血清、尿液和肿瘤组织，对其进行RNA全基因组表达模式分析、蛋白质组分析和全基因组分析。基兰领导的一项正在进行的临床试验使用活检组织将患者分配到治疗组(1)贝伐珠单抗、RT和厄洛替尼，(2)贝伐珠单抗和RT，(3)贝伐珠单抗、RT和TMZ，(4)贝伐珠单抗、RT和厄洛替尼，tmz基于分子标记EGFR和DNA修复酶O6-methylguanine-DNA甲基转移酶启动子甲基化状态。其他正在研究的用于DIPG治疗的靶向药物包括贝伐珠单抗、克nolanib、西连吉肽、vandetanib、达沙替尼、克唑替尼和西妥昔单抗(表4)。

免疫治疗

其他高级别神经胶质瘤的各种疫苗方法正在评估中，包括自体肿瘤裂解脉冲树突状细胞疫苗和肽疫苗。树突状细胞疫苗在DIPG中的使用受到限制，因为需要使用肿瘤裂解液作为肿瘤相关抗原的来源。目前有两项正在进行的2期DIPG疫苗研究(表3):一种肿瘤裂解液疫苗，使用已建立的脑肿瘤起始细胞系GBM-6作为抗原来源，以及一种EGFRvIII肽抗原疫苗。

中脑顶盖胶质瘤

流行病学和诊断

与高度恶性的DIPG相比，中脑顶盖胶质瘤是典型的低级别星形细胞瘤，其病程相对良性。肿瘤通常诊断在童年时期，虽然在成人身上也有表现。平均诊断年龄为7-10岁。由于肿瘤靠近中脑导水管，与这些肿瘤相关的症状包括梗阻性脑积水导致的颅内压增高，这是最常见的表现。另外，肿瘤是在头痛、头部创伤或其他无关神经症状的检查中偶然发现的。MRI上，肿瘤表现为T1低信号，T2高信号病灶，定位于中脑顶盖;静脉注射造影剂后的增强在少数肿瘤中存在。考虑到影像表现，中脑顶盖胶质瘤有时被称为“铅笔状”胶质瘤，因为肿瘤呈柱状，长轴平行于导水管周围灰质。世界卫生组织(WHO) I级或II级星形细胞瘤是中脑顶盖最常见的病变，但较少见的包括高级别星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、神经节细胞胶质瘤、髓母细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤、转移瘤和其他病变，如血管畸形(血管瘤、海绵状血管瘤)、脓肿、错构瘤、肉芽肿疾病和导水管周围狭窄。下面的讨论涉及中脑顶盖的低级别星形细胞瘤。

治疗

治疗脑积水通常是必要的，因为大多数患者表现为由于导水管狭窄所致的梗阻性脑积水。脑积水可通过脑室-腹腔分流术或内窥镜第三脑室底造瘘术进行手术治疗。内镜下第三脑室造瘘术是最好的，因为在手术过程中可以获得活检，并且VP分流术的并发症(设备感染、脑脊液过度引流、硬膜下积液和分流器故障)可以消除。由于中脑顶盖胶质瘤具有典型的良性病程，大多数患者可能会进行一系列MRI随访，而不进行治疗。放射学上的肿瘤进展发生在15 - 25%的病例。为了更好地确定肿瘤复发时的治疗，建议在肿瘤进展时进行活检。肿瘤复发时，建议采用分步外束放疗治疗低级别星形细胞瘤;多数患者远期预后良好。大多数研究的中位无进展生存期和总生存期超过了随访期(中位随访期范围为4-10年)。如果高级别胶质瘤在复发时被证实，使用烷基化剂为主的放化疗的补救治疗是最常用的。

外生性延髓胶质瘤

延髓脑干肿瘤的MRI定义为典型的局灶性或背侧外生性肿瘤，但弥漫性肿瘤不常见。在弥漫性延髓BG的罕见例子中，这种行为重演了DIPG的行为。外生性BG通常起源于室管膜下神经胶质组织。年轻患者表现隐匿、存活困难，而老年患者表现出颅内压升高的症状。典型的影像学表现是一个边界清楚的肿瘤，主要位于第四脑室;使用造影剂后的增强在大多数肿瘤中可见。几乎所有外生性延髓胶质瘤都是低级别胶质瘤，其中WHO I级星形细胞瘤(毛细胞型星形细胞瘤)比WHO II级星形细胞瘤更常见。病人的病程相对良性。如果进展，肿瘤通常沿着阻力最小的路径生长，最常进入第四脑室或周围的脑池。无症状的患者可通过连续MRI进行密切随访，无需治疗。对于有症状的病例，手术切除是治疗的选择，部分病例的脑脊液分流(VP分流)是必要的。在保留神经功能的前提下，最大限度地切除肿瘤是外科手术的目标。其中一个系列的5年生存率为100%。

成人脑干胶质瘤

BGs占成人颅内肿瘤的不到2%。在回顾系列19例成年人BG时-13例脑桥的(68%),两例中脑顶盖(11%),和四例延颈髓(22%)——中位数生存和5年生存率分别为54个月和45%,分别,这表明这种疾病比孩子可能不那么咄咄逼人。多数患者接受分步外束放疗。

另一组48名成人(平均年龄34岁)的BG(60%的脑桥，25%的延髓，15%的中脑)显示了类似的结果;中位生存期为5.4年。这些患者中的绝大多数(94%)接受了分级RT治疗。确定了6个有利的预后因素:年轻(小于40岁);症状持续时间3个月以上;Karnofsky性能状态70%以上;影像学上无造影增强或“坏死”;低度恶性肿瘤。在这个系列中，BG分为三类:成人弥漫性内生性低级别BG;成人恶性BG;局灶性顶盖中脑BG。成人弥漫内生性低级别BG(该系列中成人BG病例总数的46%)出现在30岁的成人中。症状持续时间超过3个月，有时在诊断前几年。孤立性面瘫伴一侧痉挛是最常见的长束征。这些肿瘤在MRI上多表现为脑桥延髓区浸润、弥漫性、非强化病灶。在21例患者中，有13例(62%)的临床神经功能得到明显改善。以对比增强为特征的间变性在27%的患者肿瘤复发时发生。中位总生存率为7.3年。。。。。。。

总结：

DIPG患者的预后仍然很差。与其他已确定有活性化疗药物的恶性胶质瘤相比，放疗仍是唯一有效的治疗方法。未来的进展将通过提高对肿瘤生物学的认识来进行，这将需要获得肿瘤组织。尽管目前缺乏治疗效果，但立体定向穿刺活检为进一步了解这些高度恶性肿瘤的分子特征提供了机会，应越来越多地作为临床试验的一部分使用。

与DIPG相比，顶盖中脑胶质瘤和外生延髓胶质瘤的预后相对较好。虽然这些肿瘤可与显著的并发症相关，肿瘤进展发生在相对较少的病例。未来的研究应该明确哪些顶盖胶质瘤和外生性延髓胶质瘤应该早期治疗，并确定最佳的治疗方式。通过在那些接受活检和死后研究中获得的肿瘤组织的分子特征，提高对这两种肿瘤类型生物学的理解是必要的。

声明：上述知识点为本人通过文献阅读归纳、翻译而来，非本人原创观点。