NSCLC 围手术期免疫治疗大盘点

纳武利尤单抗-CheckMate 816

Checkmate816 是一项探索免疫治疗联合化疗用于新辅助治疗的研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于可切除 NSCLC 患者新辅助治疗的疗效和安全性的随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究，研究以 1∶1 的比例将患者随机分组，两组在接受确定性手术之前，分别接受纳武利尤单抗（360 mg）+铂类双药化疗或单独铂类双药化疗（每 3 周 1 次，治疗 3 个周期），手术计划在完成新辅助治疗后 6 周内进行，随后两组患者可以接受长达 4 个周期的辅助化疗、放疗或化疗和放疗。主要研究终点为盲态独立评审委员会评估的 pCR 和无事件生存期（EFS）。次要终点包括主要病理学缓解（在原发肿瘤和采样的淋巴结中残留的存活肿瘤细胞 ≤10%）、至死亡或远处转移的时间和总生存期。

2022 年 Checkmate816 研究结果发布于医学界顶刊 NEJM ，2017 年 3 月至 2019 年 11 月，共计 773 例患者被纳入，505 例被随机分组，358 例被分配接受纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗（179 例患者）或单独新辅助化疗（179 例患者）；每组 176 例患者接受了治疗）。最短随访时间为 21 个月，纳武利尤单抗+化疗组和单独化疗组的中位无事件生存期分别为 31.6 个月（95%CI，30.2-未达到）和 20.8 个月（95%CI，14.0-26.7）（HR，0.63；97.38%CI，0.43-0.91；P = 0.005）。EFS 亚组分析结果显示纳武单抗联合治疗组疗效全面占优，化疗方案上卡铂相比顺铂更有优势。

在纳武利尤单抗+化疗组或单独化疗组中，中位总生存期均未达到（HR，0.57；99.67% CI，0.30-1.07；P = 0.008）。在第一次预设的期中分析时，总生存期的 P 值未跨过统计学显著的界值（0.0033）。至死亡或远处转移的时间和无事件生存期 2 的结果均显示纳武利尤单抗+化疗优于单独化疗；死亡或远处转移的风险比为 0.53（95% CI，0.36-0.77），疾病复发、下一线治疗后疾病进展或死亡的风险比为 0.54（95% CI，0.37-0.80）。

2023 年 ELCC（欧洲肺癌大会）会议 CheckMate 816 研究 3 年随访更新，中位随访 41.4 个月时，与单独化疗相比，新辅助纳武利尤单抗+铂类双药化疗延长了 EFS。纳武利尤单抗+化疗组的中位 EFS 尚未达到 (95% CI:31.6-NR)，化疗组为 21.1 个月 (95%CI:14.8-42.1)(HR = 0.68；95%CI:0.49-0.93)。联合组和化疗组的中位总生存期（OS）均未达到，但两组的 OS 曲线已明显分离，3 年 OS 率分别为 78% 和 64%。

基于 Checkmate816 研究结果，纳武利尤单抗已在 FDA 和我国获批用于联合铂类双药化疗作为可切除的非小细胞肺癌成年患者的新辅助治疗。

阿替利珠单抗-IMpower010

IMpower010 是首个在早期 NSCLC 辅助免疫治疗中获得阳性结果的 III 期临床研究。该研究旨在探究化疗序贯阿替利珠单抗维持 16 周期或最佳支持治疗（BSC）对 OS 的影响。IMpower010 研究入组了完全切除的 IB-IIIA 期 NSCLC，患者在接受了 1-4 个周期的含铂辅助化疗后，1:1 随机分配接受阿替利珠单抗或 BSC 治疗。主要研究终点为研究者评估的 DFS 层级检验：统计设定最先分析 PD-L1 TC≥1% 的Ⅱ-ⅢA 期患者的 DFS；如果取得阳性结果，再分析所有随机化Ⅱ-ⅢA 期患者的 DFS；如果也取得阳性结果，接下来分析 ITT 人群（所有随机化的ⅠB-ⅢA 期患者）；如果再次取得阳性结果，才开始分析 ITT 人群的 OS。次要研究终点包括 ITT 人群的 OS，PD-L1 TC≥50%-患者的 DFS 以及患者的 3 年和 5 年 DFS 率。

2021 年 ASCO（美国临床肿瘤学会） 首次公布了 IMpower010 研究数据，并于 2021 年 11 月发表在Lancet，结果显示在 PD-L1≥1% 的 II-IIIA 期 NSCLC 中，观察到 DFS 获益（HR = 0.66，95%CI:0.50–0.88; p = 0.0039）。在 II-IIIA 期 NSCLC 中，无论 PD-L1 表达水平，仍然可以看到相似的趋势 (HR = 0.79;95%CI: 0.64–0.96; p = 0.020)。尤其是在 PD-L1 TC≥50% 患者中观察到最大程度的 DFS 获益。基于这一积极结果，2021 年 10 月 15 日，FDA 批准了阿替利珠单抗用于手术切除和辅助化疗后的 II 至 IIIA 期切除 PD-L1 TC≥1% 的 NSCLC 患者。2022 年 3 月 16 日，NMPA 也正式批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为 ≥1% TC PD-L1 染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA 期 NSCLC 患者的辅助治疗。

2022 年世界肺癌大会和今年 3 月 JTO 杂志上更新了 IMpower 010 研究的 OS 数据，结果显示，中位随访时间 45.3 个月后，在 ITT 人群及 II-IIIA 期人群中均未观察到 OS 的获益（上图 A 和 B）；在 PD-L1 TC≥1% 的 II 期至 IIIA 期人群中，阿替利珠单抗组具有总生存期存在获益趋势（HR = 0.71；95%CI：0.49-1.03；p = 0.067)；在 PD-L1 TC≥50%II 期至 IIIA 期人群中发现最大程度的 OS 获益（HR = 0.43；95%CI：0.24–0.78；p = 0.0045）。IMpower 010 的 OS 分析尚未成熟，不过基于目前的研究结果仍可以看出阿替利珠单抗辅助治疗对 NSCLC 患者展现出一定的优势。值得注意的是，无论是 DFS 还是 OS 的亚组分析结果显示阿替利珠单抗最大优势人群是 PD-L1 TC≥50% 患者，因此对于阿替利珠单抗辅助治疗获益人群有一定争议，欧洲药监局（EMA）比较谨慎的仅批准阿替利珠单抗用于 PD-L1 肿瘤细胞表达 ≥50% 的亚组患者且不合并 EGFR 突变或 ALK 改变的患者。

帕博利珠单抗-KEYNOTE-671

KEYNOTE-671 是一项随机、双盲、3 期试验，旨在评估围手术期应用帕博利珠单抗对早期 NSCLC 患者的疗效。可手术切除的Ⅱ、ⅢA、ⅢB 期（N2 期）NSCLC 参与者以 1:1 比例分配接受帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂新辅助治疗，每 3 周一次，两组均联用 4 个周期基于顺铂的化疗，随后进行手术，术后接受帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂辅助治疗，每 3 周一次，最多 13 个周期。双重主要终点是无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。次要终点包括主要病理学缓解（ORR）、病理学完全缓解（pCR）和安全性。

今年 ASCO 年会大会发言报告了 KEYNOTE-671 研究的期中分析数据，NEJM 同步在线发表了该研究的全文。

结果显示，从 2018 年 4 月至 2021 年 12 月共计 397 名参与者被分配至帕博利珠单抗组，400 名参与者被分配至安慰剂组。共计 344 名参与者（43.2%）发生事件或死亡，大多数事件为疾病进展或复发。在帕博利珠单抗组和安慰剂组中，估计 24 个月无事件生存率分别为 62.4%（95% CI，56.8-67.5）和 40.6%（95% CI，34.8-46.3）。帕博利珠单抗组的中位无事件生存期未达到（95% CI，34.1 个月-未达到），安慰剂组为 17.0 个月（95% CI，14.3-22.0）（疾病进展、疾病复发或死亡的风险比，0.58；95% CI，0.46-0.72；P＜0.001）。帕博利珠单抗的无事件生存期获益在研究的各亚组中总体一致，但一些亚组规模较小，事件数量较少。OS 方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组中估计 24 个月生存率分别为 80.9%（95% CI，76.2-84.7）和 77.6%（95% CI，72.5-81.9）。帕博利珠单抗组未达到中位总生存期和 95% 置信区间界值。安慰剂组的中位总生存期为 45.5 个月（95% CI，42.0-未达到）。首次期中分析时，P 值为 0.02，未达到显著性标准。在帕博利珠单抗组和安慰剂组中，48 个月时的限制平均生存时间分别为 39.7 个月和 36.6 个月（95% CI，0.6-5.6）。帕博利珠单抗组 120 名参与者（30.2%；95% CI，25.7-35.0）和安慰剂组 44 名参与者（11.0%；95% CI，8.1-14.5）达到主要病理学缓解（95% CI，13.9-24.7；P＜0.0001）。帕博利珠单抗组 72 名参与者（18.1%；95% CI，14.5-22.3）和安慰剂组 16 名参与者（4.0%；95% CI，2.3-6.4）达到病理学完全缓解（95% CI，10.1-18.7；P＜0.0001；阈值，P = 0.0001）。探索性分析表明，无论参与者达到主要病理学缓解还是病理学完全缓解，帕博利珠单抗组均有无事件生存期获益。

帕博利珠单抗在肺癌新辅助或辅助治疗领域也开展了许多研究， KEYNOTE-091 研究是一项帕博利珠单抗用于 NSCLC 完全切除的ⅠB-ⅢA 期 NSCLC 人群辅助治全球多中心、随机、三盲 3 期临床试验，旨在评估早期肺癌患者使用帕博利珠单抗辅助治疗的疗效，该研究的主要研究终点为整体人群的 DFS 及 PD-L1≥50% 的患者的 DFS。KEYNOTE-091 试验显示，对于手术完全切除的ⅠB-ⅢA 期 NSCLC 患者帕博利珠单抗辅助治疗显著改善了无病生存期（DFS），然而出乎意料的是，帕博利珠单抗并没有为本研究中 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）≥50% 的早期 NSCLC 人群未带来显著的 DFS 获益（HR，0.82；P = 0.14），虽然美国食品药品管理局批准帕博利珠单抗用于完全切除并经铂类化疗后的ⅠB-ⅢA 期 NSCLC 患者的辅助治疗，但 2023 版的 NCCN 诊疗指南却尚未将其纳入推荐，这说明学界对此存在疑虑。本次 KEYNOTE-671 研究成功和在 NEJM 发布为 K 药在 NSCLC 围手术期免疫治疗注入一次强心针。

度伐利尤单抗-AEGEAN

AEGEAN 研究是一项随机、对照、双盲、国际多中心 III 期临床试验，评估无 EGFR 及 ALK 突变的可切除 IIA - IIIB（N2）期 NSCLC 患者使用度伐利尤单抗进行「新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗」方案的疗效与安全性。研究共纳入 802 例患者，1:1 随机分配至试验组和对照组（试验组：新辅助治疗度伐利尤单抗 1500 mg+含铂双药化疗 Q3W，持续 4 疗程，辅助治疗度伐利尤单抗 1500 mg Q4W，持续 12 疗程；对照组：新辅助治疗安慰剂+化疗，辅助治疗安慰剂）。分层因素为疾病分期（II 期 vs. III 期）和 PD-L1 表达情况（＜1% vs. ≥1%），研究主要终点为 pCR 及 EFS，关键次要终点为 MPR、OS、DFS、安全性和生活质量。

2023 AACR 报道的结果显示，试验组和对照组的中位 EFS 分别为 NR 和 25.9 个月 (HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P = 0.0039)。各亚组 EFS 结果也均显示出试验组的治疗获益趋势，不论基线 PD-L1 表达水平如何，均能观察到 EFS 获益，新辅助不同铂类化疗并不影响 EFS 获益，顺铂组相比卡铂组略有优势。试验组和对照组的 pCR 率分别为 17.2% VS. 4.3%（95%CI 8.7%-17.6%，P = 0.000036）;MPR 率分别为 33.3%VS.12.3%，（95%CI 15.1%-26.9%，P = 0.000002），而且各亚组 pCR 均有获益。

特瑞普利单抗-Neotorch

Neotorch 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗用于 II/III 期可手术 NSCLC 患者围手术期治疗的疗效和安全性。Neotorch 研究设计创新性采用了「3+1+13」围术期免疫治疗新模式，即术前 3 周期的「特瑞普利单抗＋化疗」新辅助治疗，术后继续采用 1 周期「特瑞普利单抗＋化疗」辅助治疗，以及 13 周期「特瑞普利单抗「巩固治疗。研究主要终点为 EFS 及 MPR，关键次要终点包括 OS、pCR、DFS、安全性和生活质量。

在今年的 ASCO 会议上，陆舜教授大会口头报告 Neotorch 研究中期分析结果。Neotorch 研究期中分析显示，主要研究终点无事件生存期（EFS）达阳性，无论是研究者和独立评审委员会（IRC）评估的中位 EFS，特瑞普利单抗围术期治疗相比单纯化疗均可显著延长（NE vs. 15.1 个月, HR = 0.40, 95%CI: 0.277 - 0.565, P ＜ 0.0001; NE vs. 15.5 个月, HR = 0.40, 95%CI: 0.271 - 0.572, P ＜ 0.0001），疾病复发、疾病进展或死亡的风险均降低 60%。关键亚组分析结果显示，所有关键亚组中均观察到特瑞普利单抗联合化疗组的 EFS 获益。在 PD-L1 表达亚组中，PD-L1 1-49% 与 PD-L1≥50% 人群获益相似（HR 均为 0.31），均可降低约 70% 的疾病复发、疾病进展或死亡风险。在病理学缓解（MRP）和病理完全缓解（pCR）方面特瑞普利单抗联合化疗组也显著具有优势：MRP 结果为 48.5% VS.8.4% （95%CI：32.2-48.1，P＜0.0001），pCR 结果为 28.2% VS.1.0% （95%CI：17.6-29.8，P＜0.0001）。

汇总

短短的两年时间里，单纯新辅助免疫治疗的 CheckMate-816，辅助治疗的 IMPower010、KEYNOTE-091，围术期的 Neotorch、AEGEAN 和 KEYNOTE-671 研究结果均为阳性。已公布的这六项早期 NSCLC 围手术期免疫治疗的 III 期临床研究已经能够充分证明免疫治疗在早期驱动基因阴性 NSCLC 患者的重要性。「免疫提前介入」在早期 NSCLC 成功实践也必将为其他肿瘤的早期治疗提供一个很好的参考样板，引领免疫的早期治疗进入一个崭新的时代，点燃生命新希望。

同时，对于免疫治疗的模式 —— 单纯的新辅助、术前新辅助+术后辅助、术后辅助，应如何选择，仍待进一步探索。另外还有其他诸多问题尚未解决：对于潜在可切除/初始不可切除的晚期 NSCLC 患者，放化疗后给予免疫维持治疗与免疫联合化疗诱导后根治性切除的疗效哪个更优？如何选择适宜的指标以准确评估新辅助治疗的疗效？获益人群的筛选、最佳生物标志物的选择？我们期待未来更长时间的随访，更多新的研究数据结果公布给围手术期免疫治疗带来疗效更加确切的答案。

参考文献

[1] Girard N; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.

[2] Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase III trial. Ann Oncol. 2023 Jul 17:S0923-7534(23)00764-0

[3] Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1274-1286

[4] KEYNOTE-671 Investigators. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):491-503

[5] Design and Rationale for a Phase III, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab for the Treatment of Patients With Resectable Stages II and III non-small-cell Lung Cancer: The AEGEAN Trial. Clin Lung Cancer. 2022 May;23(3):e247-e251.