常染色体缺失的遗传咨询（十五）15号染色体缺失

作为智人，我们是进化的受害者，至少在15q近端缺失方面如此。 15q11.2q13.3区域是“最近”(大约不到100万年前) 嵌入了重组片段，这些片段容易诱发非等位同源重组。令人感兴趣的有5个主要部分，即断点1到5 (BP1~BP5)。BP1~BP2 与 Bumside-Butler 综合征有关；BP2~BP3缺失是大多数Prader-Willi/Angelman缺失的原因；BP4~BP5则含盖了15q13.3缺失综合征的一部分。15q11.2q13.3区域包括某些“大脑基因”；不平衡易位常伴随自闭症。

1.15q11.2缺失 即Bumside-Butler综合征，也称15q11.2 BP1~BP2微缺失综合征。最小缺失区域也包含 NIPA1、NIPA2、CYFIP1和TUBGCP5基因。尽管缺失片段大小不同(从0.25到1.5Mb,最常见的是0.5Mb)，但只有这4个基因发生了丢失。这4个基因中的任何1个都可能与缺失导致的神经行为表型有关。原来认为该片段不受遗传印记影响，但在TUBGCP5中检测到来源于亲本的甲基化差异，则表明可能有亲本来源效应。背景人群携带率可能高达0.25% (400人 中有1人)，在神经行为表型中，大约是0.57% 。

临床表现很大程度上局限于神经认知/行为/精神表型：学习受到影响，特别是在阅读和写作方面。常见的还有注意缺陷和多动，也可能是对立违抗症，是自闭症儿童最常见的细胞遗传学疾病之一；还有精神分裂症的风险。这种染色体失衡是不完全外显的微缺失/CNV异常的典型例子。通常是一种遗传性缺失 (80%~85%)，但50%的父母不患病；其余均为新发病例。现在认为，估计的10%外显率可能偏低，且可能与根据患者表型评估的严格程度有关，换言之，如果观察到父母有微弱神经行为障碍的信息，外显率可能会更高。当然，也有人反对过度解释致病性。

2.15q11.2q13.1缺失 即Prader-Willi（PWS）和Angelman综合征（AS），是由该区域缺失引起的，主要是与PWS/AS区域罕见的丢失有关，也可能是由不平衡易位的传递或涉及15号染色体倒位引起的。平衡相互易位的男性携带者，其中一个断点位于15ql3区域，可遗传不平衡补体生育缺失PWS的孩子；女性携带者可以有缺失AS的孩子。与易位的其他染色体相关的不平衡相比，可能会产生额外的影响，如一个儿童表现出AS和1P36缺失综合征的特征，是由这2个区段的三级单体导致的，母亲是平衡易位携带者。部分PWS病例是由于Y染色体与15号染色体易位，且在Yp和15ql2ql3处出现断裂点，PWS区域缺失, 由核型为45型,der(Y),t (Y; 15)导致的。反向插入15号染色体的杂合子祖母有携带者儿子，遗传给患PWS的孙子；还有个携带者女儿遗传给患AS的孙子。PWS/AS区域的丢失，可能是由于新发重排引起的，如报道过一个儿童是带易位t(15; 19) (ql2;pl3.3)的PWS患儿。

3.15q13.3缺失 是在BP4和BP5之间的缺失。较大的（4Mb）缺失可以包括BP3~BP5，较小的缺失可限制在BP4和BP5中。相关表型本质上是神经精神病的表现。各种临床表现的比例不同，智力残疾为58%，癫痫为28%，言语发育不良为16%，自闭症谱系障碍为11%，精神分裂症为10%，情绪障碍为10%，注意力缺陷多动障碍为7%。癫痫、智力缺陷、孤独症和精神分裂症的比例最高。有报道认为，非语言智商的平均为60分，1/3的病例符合自闭症谱系障碍的诊断标准。约85%的病例是遗传的，在被研究的62名父母中，尽管没有一人患有精神分裂症，但有一半诊断出患有神经精神异常；被研究的精神分裂症患者都是先证者。也有不完全外显率和可变表达的分子染色体失衡的例子。在23 838名成人对照中没有发现病例，这表明外显率实际上很高。就表型而言，关键因素是缺失片段内的CHRNA7基因单倍剂量不足。在一个患儿细胞中发现了15ql3.3缺失，并发现了基因的新发突变，该患儿不能说话，临床表型相当严重。

4.15q24缺失 这种不平衡的断点大部分有5个低拷贝重复，断点(BP)用A到E表示。这些低拷贝重复可以促进非等位同源重组, 最常见的是BP A-D处3.1Mb缺失。基因组的多种变异导致了多种表型。许多人的言语发展受到严重影响，有些人是聋哑，有的是注意力缺陷多动症。面部畸形是轻度或 “微弱”的，常见宽大的额头。SIN3A基因可能是关键致病原因。目前无家系遗传的报道。

5.15q25.2缺失 一部分缺失是重复性缺失。缺失两侧都有GOLGA6 序列。其他缺失向2个方向延伸。在共同片段内有几个可能的候选基因中，CPEB1基因可能在神经认知异常发生中起作用；并发症是Diamond-Blackfan贫血。所有案例都是新发变异。

6.15q26.3缺失 这个末端缺失片段的长度不一，其表型特征是生长迟缓，身高和体重通常低于平均值。这提示位于该片段内的生长因子IGFR2基因缺失；典型的特征是智力障碍，有些患者可能会入学，但需要特殊照顾。

根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑