靶向Her-2治疗胃癌的神来之笔

Her-2蛋白是由原癌基因ERBB2编码，既是胃癌的不良预后指标，又是胃癌有效治疗的经典靶点。在胃癌中约占13%～22%发生Her-2蛋白过表达或ERBB2基因扩增。据报道，Her-2阴性的肠型胃癌患者生存时间最长，而Her-2阳性的弥漫型胃癌患者生存时间最短，Her-2联合Lauren分型是胃癌的独立预后因子。

先搞清楚胃癌Her-2的检测方法、判别标准和临床价值，看完了你可能就知道为什么查出来了胃癌还要做免疫组化和基因检测的意义。

胃癌Her-2检测方法有：免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、高通量测序也称二代测序（NGS）。

免疫组化：根据肿瘤细胞膜染色强度和阳性细胞数来判别，3+直接判为阳性；2+则需要加做FISH检测，其中约20～50%为阳性；1+和0则为阴性。如果染色强度3+肿瘤细胞数＜10%，则更换肿瘤组织蜡块重新检测，再次检测仍达不到3+标准则进行FISH检测，并多学科讨论治疗方案。免疫组化优点是便宜、快速、医保。

FISH：是计算Her-2基因和第17号染色体着丝粒的比值来判别，≥2.2为阳性，比值越高，抗Her-2治疗疗效越好。

NGS：FDA批准FoundationOne®CDx判断胃癌ERBB2基因扩增的标准为肿瘤中二倍体拷贝数≥5。NGS与IHC具有高度的一致性，但ERBB2基因扩增不能简单地等同于Her-2蛋白过表达，如果不一致也是可以尝试抗Her-2治疗。NGS阳性对抗Her-2的疗效预测价值更稳定，并且能阐明抗Her-2治疗耐药的部分机制。NGS除肿瘤组织外，还可以通过外周血液进行检测，但检测费用贵、时间长、目前还是自费。

2010年Lancet报道的ToGA研究开创了胃癌靶向治疗的先河，对于Her-2阳性晚期胃和胃食管结合部癌采用曲妥珠单抗联合化疗的中位总生存时间由11.1个月延长到了13.8个月，可别小看这2.7个月的延长，这是第一个晚期胃癌中一半的患者能活过一年的大型前瞻性、随机对照Ⅲ期临床试验，具有里程碑式的划时代意义。

但随后的曲妥珠单抗的跨线治疗结果是阴性，对于一线没有抗Her-2的晚期胃癌，二线抗Her-2仍然有效，也就是说抗Her-2治疗仅和一种化疗方案联合才有效应。

此后，胃癌抗Her-2之路沉寂了十多年，直到2021年ASCO大会上报告了Ⅲ期临床试验KEYNOTE-811的中期分析结果，在曲妥珠单抗+化疗基础上联合帕博利珠单抗，在免疫治疗的加持下，使晚期胃癌一线治疗的客观缓解率（ORR）达到了惊人的74.4%。今年报告的该试验的无进展生存时间（PFS）也较曲妥珠单抗+化疗组明显改善，进一步说明这种三药联合方案可谓是Her-2阳性晚期胃癌的王炸。

秀一个病例：67岁男性患者，2021.07.07因“乏力、黑便”在当地医院检查：（胃体）腺癌伴肝、淋巴结转移，并行SOX+阿帕替尼（艾坦）方案化疗1程。2021.07.13分子病理示：TMB：3.89Mut/Mb（低），MSS，ERBB2基因变异，拷贝数：8.72。2021年7月底来到我院，于2021.07.29开始行信迪利单抗+曲妥珠单抗+SOX方案化疗8程。

胃癌伴弥漫性肝转移（白色大小不等的结节）、腹膜后淋巴结转移

治疗后6周，肝内病灶明显减少、缩小，腹膜后淋巴结缩小

治疗2周期后评估就达到了PR，肝脏多发病灶、腹膜后淋巴结较前明显缩小，此后评估一直持续缩小。8周次治疗后，疾病得到了很好的控制，疾病得到了很好的控制，肝内转移瘤几乎消失，腹膜后淋巴结缩小。​为了保持患者的生活质量，减少化疗相关毒性，2022.01开始用信迪利单抗+曲妥珠单抗+替吉奥方案维持治疗，期间评估疗效稳定。2022.10发生免疫相关性肾上腺皮质功能减退，停用信迪利单抗，继续曲妥珠单抗+替吉奥方案维持治疗，直到2023年初感染新冠而被迫停止抗肿瘤治疗。

治疗后6个月，肝内病灶几乎消失，腹膜后淋巴结缩小，持续16个月

该患者通过精准的抗Her-2治疗联合免疫和化疗，仅治疗两个周期，肿瘤就已经明显退缩，并且在减药维持治疗中一直没有反复，疾病无进展生存时间（PFS）达到了17个月，难得的是患者生活质量如同没有患病状态，不良反应轻微，每次来的时候都是他女儿陪同，笑呵呵的像个弥勒佛。