【中枢神经系统免疫】MOG抗体相关疾病的临床决策

原创 zyx整理 脱髓鞘及自免脑二三事 2023-11-02 19:29 发表于浙江

随着高敏感性和特异性的基于细胞的检测技术的发展，针对构象保留的人全长髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的IgG抗体的检测已将抗MOG抗体相关疾病（MOGAD）与其他脱髓鞘疾病区分开来。MOGAD与水通道蛋白4相关的视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4-NMOSD）以及多发性硬化的差异强调了这些疾病不同的病理生理、临床、治疗和预后意义。在柳叶刀·神经病学中，Marignier及其同事根据2019年欧洲多发性硬化治疗和研究委员会（European Committee for Treatment and Research）会议上的研讨内容，对MOGAD的免疫学、病理学、临床谱系和治疗发表了个人观点。

MOGAD的表型谱已在国际队列中得到了可靠地再现；与MOG抗体相关的典型表现包括儿童急性播散性脑脊髓炎（ADEM），以及影响所有年龄段的视神经炎和脊髓炎。MOGAD是儿童中最常见的神经炎症性疾病，但可影响所有年龄段，几乎没有证据表明某些性别或种族群体更容易受累。相比之下，AQP4-NMOSD在儿童中并不常见，且在非裔加勒比（Afro-Caribbean）人群中比其他种族群体中更常见。为什么儿童易患ADEM，而青少年和成人更多偏向于表现为视神经炎或脊髓炎，目前尚不清楚。

MOGAD不仅是一种白质疾病：儿童ADEM中的灰质受累常见。在表现为癫痫发作或脑炎的ADEM患者中，已有皮质病变的描述。放射学特征显示，视神经炎通常为前部视神经受累伴视盘肿胀，脊髓炎通常累及圆锥和中央灰质。除了儿科ADEM患者外，MOGAD患者的脑部MRI多数是正常的，尽管一些成年患者有大的、边界不清的白质病变不伴有脑病。

临床敏锐性（clinical acumen）对于诊断MOGAD至关重要，因为对预测概率较低的患者进行检测可以扩大生物标志物的特异性。尽管基于活细胞的检测方法对于发现血清MOG抗体的特异性很高，但对未经选择的多发性硬化患者进行检测将导致大量假阳性结果。对预测概率高的患者进行检测，包括表现为ADEM、视神经炎或脊髓炎的患者，以及不符合多发性硬化脑MRI特点的患者，将减少假阳性结果的数量，但必须谨慎平衡存在不常见表型的患者缺失的风险。假阳性在基于固定细胞的检测中比在基于活细胞的检测中更受关注，在许多国家，基于活细胞的检测可能受到限制。制定MOGAD的共识诊断标准是必要的。尽管具有典型表现且通过基于活细胞的检测确认血清阳性的患者很可能符合诊断标准，但临床挑战出现在表现并不典型（如脑干或小脑脱髓鞘）或使用基于固定细胞的检测诊断的患者身上。对于这些病例，未来MOGAD的诊断标准可能需要规定满足额外的支持性临床或放射学标准，从而降低非典型脱髓鞘或多发性硬化患者的误诊风险。

在本篇个人观点中，Marignier及其同事明智地专注于治疗，尽管他们注意到缺乏高质量的数据。MOGAD不是多发性硬化，应用多发性硬化的治疗方法可能无效或导致结局恶化。尽管MOGAD的治疗策略与AQP4-NMOSD的治疗策略更一致，但仍存在根本差异。在AQP4-NMOSD患者中，考虑到复发率超过80%，加上疾病严重程度，使得首次发作后必须进行慢性免疫抑制。相比之下，MOGAD患者复发的风险似乎为30-50%，但必须承认存在回顾性诊断队列与随访时长不一的局限性。这种较低的MOGAD复发率导致了治疗二分法（dichotomy）：尽管预防复发对减少残疾很重要，而且复发的一部分患者预后不佳，但MOGAD的复发风险较低，故学者们达成共识认为，需要等到第二次事件发生才启动维持免疫抑制治疗。

另一个有争议的问题是急性发作后的皮质类固醇激素治疗。在临床实践中，多发性硬化患者不建议使用急性静脉注射甲基强的松龙冲击以外的皮质类固醇激素治疗。相比之下，口服类固醇激素用于自身免疫性脑炎和AQP4-NMOSD的时间更长，直到维持性免疫抑制治疗起效。MOGAD是一种类固醇激素反应性疾病，一定比例的患者在类固醇激素快速减药或停药后不久出现早期复发。由于复发可能导致后遗残疾，但对于如何覆盖这一易感时期（vulnerable period），目前还没有达成共识。尽管我们和“个人观点”一文中的一些作者主张在治疗开始后谨慎类固醇激素减量，以最大限度地降低复发风险并减少累积的类固醇激素负担，但其他学者认为类固醇激素的使用应限制在一个月以内，并且应考虑静脉注射免疫球蛋白等替代方案。需要仔细分析前瞻性招募患者的复发率，以解决这一重要的治疗困境。

最后，正如Marignier及其同事所说，没有关于MOGAD维持性免疫抑制治疗的高质量证据。尽管静脉注射免疫球蛋白显示出前景，但数据很少。在AQP4-NMOSD中，现有来自随机试验的证据表明，靶向B细胞、白细胞介素-6或补体的免疫抑制治疗可以减少复发。需要对MOGAD进行类似的研究，尽管考虑到复发风险较低和疾病严重程度较低，这些试验可能不太具有结论性。早期治疗如何改变MOGAD的自然史仍然是未来重要的研究焦点。

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柳叶刀神经病学综述 Myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease.pdf

补充材料 Myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease.pdf

[参考文献]

Dale RC, Ramanathan S. Clinical decision making in MOG antibody-associated disease. Lancet Neurol. 2021 Sep;20(9):695-697.