首个KRAS靶向药Sotorasib

在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，首个靶向KRAS G12C突变的药物Sotorasib（AMG 510）临床试验最新数据公布：对非小细胞肺癌（NSCLC），Sotorasib治疗客观缓解率（ORR）达到32%，71.2%的患者肿瘤缩小！

由于试验患者此前普遍接受过多轮治疗，Sotorasib的ORR数据和接近90%的疾病控制率（DCR）就更有含金量了。对存在KRAS G12C突变的结直肠癌和其它癌症患者，Sotorasib也有一定疗效，这些数据同步登上了《新英格兰医学杂志》[1]。

KRAS这个最强癌基因，和很多恶性程度极高的癌症发生发展有关，其中最典型的就是胰腺癌的主要类型——胰腺导管腺癌（PDAC），有85-90%的PDAC患者存在KRAS突变，这也是胰腺癌预后极差的一大原因。

在其他常见癌症中，KRAS的分布也非常广泛，比如NSCLC患者约有15-25%存在KRAS突变，结直肠癌当中这个数字能够达到41%，胆管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌当中，也有为数不少的患者能检出KRAS突变。

把全部癌症加在一起统计的话，约有22%的癌症患者存在KRAS突变，相当于每年全世界会新发340万例KRAS阳性的癌症，足足是肺癌新发的两倍[2-3]。这么庞大的患者群体，治疗能够取得突破无疑意义重大。

但KRAS“不可成药”的名号，也不是随便叫的。用科学家的话来说，KRAS的结构“像一个网球”，长期都找不到合适的药物结合位点。直到2013年《自然》上的一篇论文，才揭示了KRAS G12C突变所编码蛋白的第一个弱点。

KRAS G12C蛋白通过结合GTP、GDP两种分子，在激活和失活两种状态之间切换。而在KRAS G12C处于失活状态时，就存在一个药物可以结合的位点，靶向治疗可以趁机把KRAS锁死在“失活状态”，显著抑制它的促癌作用[4]。

看着是不是很像个口袋？科学家们也这么说

Sotorasib正是基于这一思路开发的，它的作用机制也在去年登上了《自然》[5]，并且连续两年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，凭借初步疗效数据赢得满堂彩。本届ESMO年会的疗效数据，则是I期临床试验扩大至129例患者的结果。

这129例转移性癌症患者中，有59例NSCLC患者、42例结直肠癌患者和28例其它癌症患者，患者此前平均接受过3轮系统性治疗，包括化疗、PD-1/L1抑制剂等等，治疗选择非常有限。对这些患者，Sotorasib已经是最后的“救命稻草”了。

由于这是一项I期临床试验，患者接受的Sotorasib治疗剂量也有所不同，但从整体评价的疗效来看，59例NSCLC患者中有19例达到部分缓解，中位缓解持续时间为10.9个月，部分患者仍然在持续接受治疗并获益。

NSCLC治疗的“瀑布图”

此外还有33例患者，在使用Sotorasib后一段时间内病情未进展，从而使Sotorasib治疗的疾病控制率达到88.1%，患者整体的中位无进展生存期（PFS）则是6.3个月，已经明显优于NSCLC过往的二线、三线治疗数据。

相对来说，Sotorasib用于KRAS G12C突变的结直肠癌患者，整体疗效就要稍差一些，仅有3例患者达到部分缓解，客观缓解率为7.1%，但28例患者治疗后病情稳定。28例其它癌症患者中，也分别有4例和17例达到部分缓解和病情稳定。

对于Sotorasib在NSCLC和结直肠癌中的疗效差异，研究团队在论文中也进行了分析，认为这与两种癌症不同的生物学行为有关，KRAS G12C突变可能不是结直肠癌的唯一驱动基因，未来Sotorasib联合其它的靶向药物，或许能提升疗效。

生存率翻倍?！强效抑制剂Sotorasib改写KRAS肺癌患者命运

2021年5月，首个针对KRAS突变有效，让我们期待了40年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准上市，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，改写了KRAS肺癌患者的曾经无药可用的命运。

好消息是，这款药物在2022年的AACR（美国癌症研究协会）年会上公布了更新的数据。结果显示Sotorasib 可能为非小细胞肺癌患者提供长期临床益处，再次刷新了晚期KRAS肺癌患者的生存希望。

美国罗斯威尔帕克癌症研究所的Grace K. Dy 博士在会议上说，“长期随访数据对于更好地确定 sotorasib 的安全性和有效性非常重要，因为它是获批用于该患者群体的一流 KRAS G12C 抑制剂疗法！”

根据 1/2 期 代号为CodeBreaK 100 试验 (NCT03600883) 的数据更新，共有174名KRAS+非小细胞肺癌患者入组，值得一提的是，这些患者大部分已经接受了平均两种治疗方案，包括PD-1/L1和化疗。

结果显示：

40.7% 的患者对 sotorasib 有部分或完全反应，疾病控制率（DCR）为84%，中位反应持续时间为 12.3 个月。

中位无进展生存期和总生存期分别为 6.3 个月和 12.5 个月。

治疗一年后总生存率为50.8%，两年后总生存率为32.5%。

非常值得注意的是，两年总生存率接近 33%，与历史对照治疗相比非常有利。比如使用化疗药物多西他赛联合或不联合抗 ramucirumab 作为二线治疗的非鳞状 NSCLC 患者的两年总生存率预计在仅为15% 至 22% 之间。

此外sotorasib 的长期治疗耐受性良好，毒性轻微且可控，并且对继续使用 sotorasib 超过一年的患者没有新的安全问题。

KRAS患者迎来春天，众多新药在路上

RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。几乎覆盖了所有的癌症类型，每年在全球造成100万人死亡。

其中，KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），非小细胞肺癌统计显示，约25%的肺癌患者携带KRAS基因突变。此外还存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中。

根据存在的特定突变，G12C、G12D 和 G12R 是病友们最常见的 KRAS 突变。除此之外，还有G12A、G12S、G12V等。

注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受新药治疗。

令人振奋的是，除了已经上市的AMG510，目前还有多款KRAS抑制剂处于临床开发阶段，其中Mirati Therapeutics公司开发的adagrasib已经在2022年2月提交了新药上市申请（NDA），疾病控制率高达80%。此外，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），礼来（Lilly），诺华（Novartis）等多家公司也在开发直接靶向KRAS或者KRAS信号通路靶点的创新疗法。

好消息是，针对KRAS g12c突变的癌症患者，众多新药物已经在国内开始临床研究了，想了解详情的患者可以联系全球肿瘤医生网将医学部，我们也将及时为大家提供新药信息。

专家表示，对于病情严重的癌症患者，任何药物超过35％的应答率将被视为一项重要突破。史上最难攻破的基因突变KRAS即将有靶向药问世，从此，无论是肺癌还是其他癌症如结直肠癌、胰腺癌等又将多了一个有治疗希望的检测靶点！