肺功能检查2022—2023研究进展

肺功能检查是呼吸系统疾病重要的检查之一，对呼吸系统疾病诊断、评估疾病的严重程度、治疗效果和预后评估具有重要意义。临床上常用的检查包括肺容量检查、肺量计检查、支气管舒张试验、支气管激发试验、肺弥散功能检查、气道阻力检查和运动心肺检查等。随着研究的不断深入和临床实践的需求，肺功能检查相关的内容及规范也在不断丰富和发展。为及时掌握和更新学科动态，本文在延续近年肺功能研究进展综述的基础上，回顾了2022-2023年度与肺功能检查相关的文献，总结其在技术规范指南、预计值方程、影响因素及临床应用等方面的进展。

一、肺功能检查规范更新

质量控制是肺功能检查的生命线。2014年以来，我国呼吸专业学会等制定了一系列肺功能检查指南，对规范化应用、结果解读及强化肺功能检查质量控制等发挥了重要的促进作用。中国医师协会呼吸医师分会肺功能与临床呼吸生理工作委员会等制定了《肺功能检查技术规范——脉冲振荡技术检查》指南，该文主要介绍脉冲振荡技术（impulse oscillometry,IOS）检查的适应证、禁忌证、检查方法、质量控制标准、结果解读、报告单格式及临床应用等方面，促进IOS检查在我国的规范化应用和推广^［1］。随着便携式肺功能仪在基层医院、体检中心和疾病早期筛查中应用的普及，为提高便携式肺功能仪规范化应用，中华医学会呼吸病学分会肺功能学组制定了《便携式肺功能仪原理、质控及临床应用的中国专家共识》，主要阐述设备硬件、设备质量要求，操作要领、操作质控、临床应用和人员培训等几个方面^［2］。肺功能检查规范和质量控制进一步提高。2023年5月1日起我国的肺量计国家卫生行业标准正式实施，主要针对用于测量人体时间用力呼气量肺量计的麻醉和呼吸设备（YY/T1804-2021），进一步提升肺功能器械标准质量^［3］。

在严格的技术质量控制的基础上，正确判读肺功能测试同样重要，肺功能诊断标准、分级标准，都需要给出明确的答案或思路。为加强肺功能检查判读标准化，ATS和ERS在2005年共同发布了肺功能检查的判读指南（“2005版”），并在2021年发布了更新版本（“2021版”）^［4］，但对于支气管舒张试验反应(bronchodilator responsiveness, BDR）阳性的判断标准存在争议，2005年版BDR阳性标准为第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second,FEV₁）和（或）FVC用药后较用药前增加≥12%，且绝对值增加≥200 ml，而2021版更新BDR阳性标准为舒张前后FEV₁%pred和（或）FVC%pred变化值≥10%。虽然2021版标准避免了基线肺功能水平不同导致的误判，且减少了身高和性别的影响，但Presti和Johnson^［5］指出采用2021版BDR阳性标准，可能会导致许多患者舒张后FEV₁或FVC较基线改善30%～40%，不再归类为舒张阳性，因此没有选择支气管舒张剂进行最佳治疗。我国Li等^［6］分别纳入完成支气管舒张试验支气管哮喘(哮喘)患者4 457例、COPD患者7 764例，并对比采用两版BDR阳性标准的阳性率差异，结果表明哮喘的2005-BDR阳性率和2021-BDR阳性率分别为63.32%和52.84%，COPD患者BDR的阳性率分别为30.92%和22.94%，采用2021版BDR阳性标准阳性率明显更低。我国广泛采用2005版BDR阳性标准，目前有关2021版BDR的临床研究数量尚较少。因此，对于我国采用何种BDR阳性标准，并指导疾病治疗更为合适仍需进一步探索。

肺功能报告格式的质量控制是肺量计检查质量控制的关键一环，但我国长期肺量计检查报告格式混乱的问题仍普遍存在，不利于肺量计检查的推广应用。2022年，梁丽娟等^［7］收集我国1 562家医院的33 365份报告单，最终每家医院选出1份，共计1 562份报告单，针对受试者基本信息、检查指标、结果图形和结果评价4个部分关键和重要指标进行评价。结果表明，目前我国部分医院肺量计检查报告单格式与规范要求差距较大，预计值来源、吸气相和质量控制指标及质量控制评级等部分严重缺失，并建议在肺功能检查规范化相关培训中增添针对报告单格式的规范化培训，加强肺功能相关医务工作者对报告单各项指标的理解及应用。

二、肺功能预计值研究进展

建立合适的参考值可以有效帮助临床医生评估肺功能，做出准确的诊断和治疗，但肺功能水平受年龄、性别、身高、体质量以及种族等因素的影响，因此建立参考值需考虑以上因素。2012年ERS全球肺功能倡议发表了多种族的肺量计预计值方程，但在不同国家推荐不一。全球肺功能倡议提出东南亚和东北亚肺量计预计值方程，并建议以秦岭淮河为界线分别在南方、北方使用^［8］，但由于我国国土幅员辽阔，中国人采用两个不同地域的公式并不合适，特别是在横跨秦淮线的区域或采用统一方案的全国多中心研究等情况下更易引起混乱，不建议使用^［9］。Wang等^［10］进行了一项横跨我国华南和华北地区的横断面研究，收集并分析我国28个省11 392名（南方4 881名，北方6 511名）20岁以上非吸烟健康人群的肺功能数据，推导出与全球肺功能倡议东南亚方程相似的预计值方程，且华南和华北人群的肺功能指标相似。该研究数据样本来源广泛，涵盖我国南北方多个省健康人群，进一步补充完善了我国各地区肺功能预计值数据库。

IOS是一种基于强迫振荡技术的测量呼吸阻力的方法，操作简单，适用人群广泛，可提供全面的呼吸生理参数。为促进IOS的临床应用，我国Liang等^［11］收集19家中国综合医院1 318名成年健康受试者的IOS数据，并严格按照我国IOS质量控制标准建立了我国成年人IOS的参考方程，确定参考值。2022年，Wu等^［12］收集我国2017-2019年17个省24家医院的6 270名健康儿童IOS和肺功能测量数据，在原各地建立的儿童肺功能IOS正常值基础上，建立了中国4～17岁健康儿童IOS参考值并推导出预计值方程式，并与国外其他预计值方程进行比较，结果表明该方程式比其他预计方程更适合中国儿童。

肺龄是肺量计测定衍生的简化概念，使肺量计检查数据更容易理解，可用于慢性呼吸道患者肺功能加速下降或损害严重程度的评估。然而，由于肺龄估计方法的限制，其未被广泛使用。2022年，我国Liang等^［13］分别纳入多中心3 409名、280名和285名18～80岁的健康受试者、COPD患者和哮喘患者肺量计数据，建立了新的肺龄估计方程，并分析了COPD患者和哮喘患者的肺龄与实际年龄（Δ肺龄）之间的差异，结果表明Δ肺龄随着COPD患者或哮喘患者的气流受限程度加重而逐渐增加，说明肺龄可评估COPD和哮喘的肺功能加速下降或损害的严重程度。且由于该方程结合FEV₁、用力呼出50%肺活量的呼气流量、用力呼出75%肺活量的呼气流量和身高等变量，可能对提升早期肺功能下降的关注更有意义。

三、肺功能及其发育的影响因素

肺功能水平受到多种因素影响，除了常见的生理因素（年龄、性别、身高、体质量等）外，基因和环境因素也会导致肺功能受损。2021年，我国学者首次对中国人群进行大规模全基因组关联研究分析，对中国嘉道理生物库100 285名受试者的FEV₁、FVC和FEV₁/FVC进行单性状全基因组关联研究分析，发现9个、6个、3个基因位点分别与FEV₁、FVC和FEV₁/FVC显著相关^［14］。Lee等^［15］对血液DNA甲基化和肺功能大规模表观基因组关联研究进行荟萃分析，发现了1 267个CpGs（1 042个基因）差异甲基化与FEV₁、FVC和FEV₁/FVC相关。探索与肺功能相关的基因位点，可以加深对肺功能调节机制的理解，对研究基因相关的治疗靶点具有重要意义。肺功能不仅具有很强的遗传成分，还受到环境因素的影响。Melbourne等^［16］开展了至今最大的全基因组基因和空气污染对肺功能的相互作用研究，结果表明，当暴露于室外空气污染的平均水平时，某些基因型的FEV₁每年平均下降达46 ml，这大约相当于成年人9年的肺功能正常丧失。确定肺功能、基因和环境的关联性，可能有助于确定肺功能更容易受到空气污染影响的高风险遗传亚群，然而其相互作用的生物学途径仍需进一步研究。

个人肺功能发育始于妊娠早期，肺生长一直持续到成年早期（20～25岁），此时肺功能达到生理峰值平台，此后，肺功能不再发展，会随着年龄的增长而降低^［17］。普通人群中大约4%～12%因肺部发育不良在成年早期未达到正常肺功能峰值^［18］，且该群体成年早期呼吸道、心血管和代谢异常患病率更高，合并症的发生率较高和更早（约10年），全因死亡率也更高^［19］。因此，国内外研究高度关注肺功能发育不良及成年早期肺功能低峰值的影响因素。研究表明，产前因素、低出生体质量、早期呼吸道疾病及儿童哮喘都会影响肺功能的发育^［20-21］，导致成年早期肺功能低峰值。Gostelow和Stohr等^［21］荟萃分析指出早产儿在成人时期FEV₁明显降低，以及Satrell等^［22］指出与足月出生的婴儿比较，胎龄≤28周或出生体质量≤1 000 g的婴儿在10～25岁期间弥散功能降低。Wang等^［23］在BAMSE和PIAMA两个出生队列研究中分别观察到14.5%和4.1%低(或非常低)肺功能状态的受试者出现了肺功能追赶，2.4%和5.7%正常（或高或非常高）状态的受试者中观察到生长障碍。这表明从童年到成年早期个体肺功能状态的可塑性，大多数个体肺功能状态随着时间的推移是稳定的，但一些处于低肺功能状态的参与者表现出追赶正常肺功能，并且一些初始肺功能正常或高肺功能的参与者出现生长障碍。因此，肺功能异常可能在生命早期就有致病根源，若能尽早识别肺功能生长轨迹异常的患者，尽早开始预防干预措施，可能可以纠正儿童时期异常的肺功能生长轨迹。目前对于肺功能生长轨迹异常患者预防、治疗的措施和时机尚不清楚，需要将来进一步研究。

四、肺功能临床应用研究进展

COPD是一种常见的、可防可治的疾病，以持续性呼吸道症状和气流受限为特征，其发病率、病死率高。全球COPD发病率约10.3%^［24］，中国COPD发病率为8.6%^［25］。对于COPD诊断中气流阻塞的定义，最新2023年慢性阻塞性肺疾病全球倡议仍然采用支气管舒张后FEV₁/FVC＜0.7作为标准，值得注意的是采用该标准，会造成COPD诊断不足和过度诊断的现象，特别是在无症状患者，据统计全球COPD有10%～95%的诊断不足和5%～60%的过度诊断^［26］。众所周知，随着年龄增长，肺弹性回缩力丧失，导致FEV₁/FVC比率降低，所以FEV₁/FVC可能会造成对老年COPD的过度诊断，而可能对年轻COPD（＜45岁）人群造成漏诊^［27］。为了解决以上问题，ERS/ATS指南建议使用支气管舒张试验后FEV₁/FVC低于正常值下限（lower limit of normal，LLN）作为气流阻塞的标准^［27］，且欧美多数研究证实，使用FEV₁/FVC＜LLN可降低COPD漏诊率和过度诊断率^［26］，但LLN更复杂，需要在不同的地区进行预计方程建立。由于COPD需结合临床进行诊断，且FEV₁/FVC采用固定值较为简单，更容易在临床实践中推广应用，因此我国也继续采用FEV₁/FVC固定值作为标准，但我国COPD诊断不足和诊断过度的情况尚不清楚。

COPD通常被认为是一种老年疾病，但越来越多的证据表明COPD在早期起源，甚至儿童时期即存在肺功能异常^［22,28］。因此，人们对终生肺功能轨迹变化的兴趣增加。最近，一项前瞻性研究纳入2 422名受试者，探索FEV₁/FVC、FVC和它们组合的终生轨迹，并观察结局，分别在7、13、18、45、50、53岁进行肺量计测试，结果有低FEV₁/FVC为阻塞型（25.8%）、低FVC为限制型（10.5%）、FEV₁/FVC和FVC都低为混合型（3.5%）、两者都不低为对照（60.2%）4种肺量计模式，混合型和阻塞型发展为COPD的风险更高，这部分患者可能从早期COPD干预中获益，而限制型患者存在真正的肺部限制，并且在中年时期多发合并症的风险更高^［29］。这提示，如果能早期评估肺功能，结合肺量计模式早期识别高风险人群并及时给予干预，为疾病的预防和治疗提供机会。除了常用的肺量计检测，其他肺功能检查也能客观评估COPD的严重程度和预后，如D_LCO能够提供肺通气检查未能提供的信息。Ni等^［30］对D_LCO%pred在COPD中作用的荟萃分析研究中指出，D_LCO%pred可能是COPD患者在严重程度、恶化风险、病死率、肺气肿和肺动脉高压等方面的重要衡量指标，且在COPD急性加重中，D_LCO可能与FEV₁一样好或更好^［31］。另外，研究表明FVC/D_LCO和FVC/D_LCO/VA值对肺动脉高压的早期诊断很重要，作为常规进行的肺功能测试对于检测COPD患者的肺动脉高压具有重要意义^［32］。因此，D_LCO可考虑纳入COPD的多维评估工具中。

哮喘是一种以气道炎症为特征的慢性疾病，肺功能测试有助于哮喘的诊断和管理。IOS检查操作简单，检查过程中受检者只需平静呼吸，因此特别适用于老年人、儿童及重症患者等无法完成传统肺功能检查的特殊人群，且IOS可提供丰富的呼吸生理参数，在哮喘的诊断和诊疗评估中发挥重要作用。Grell等^［33］研究指出5 Hz下呼吸阻力、20 Hz下呼吸阻力、共振频率、电抗面积和5 Hz与20 Hz下阻力差值对患有持续性哮喘的儿童（平均年龄为4.9岁）具有诊断准确性，可用于预测学龄期肺功能异常（FEV₁、FEV₁/FVC、FVC＜LLN）；20 Hz下呼吸阻力、5 Hz下呼吸阻力和电抗面积是判断支气管舒张试验是否阳性的最佳IOS指标。在严重哮喘中，气道电抗X5可能是评估静态肺气肿的指标^［34］。

新型冠状病毒感染（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）是一种急性呼吸道传染病，具有很强的感染性和传播性，严重威胁人类健康和公共安全。在全球范围内，截至2023年3月已有超过6.6亿人从COVID-19中康复^［35］，但在感染后相当大比例COVD-19幸存者仍有不同系统的持续症状。肺部是受COVID-19影响最严重的器官，研究表明＞80%的重症患者肺功能受损，最显著的是肺弥散功能受损^［36］。Zhang等^［37］研究指出，COVID-19感染后6个月至1年，肺功能普遍改善，但是在感染后1～2年随访发现肺功能普遍下降。肺功能受损与健康相关生活质量下降显著相关，COVID-19危重疾病与较短的6分钟步行距离、肺功能差有关，运动耐力也与肺功能相关。肺功能测试作为评价呼吸功能最常用的客观指标，决定了COVID-19感染前后是否需要住院治疗^［38］，因此医务人员必须注意COVID-19感染后肺功能的变化和恢复，为恢复期患者的长期治疗制定合理的干预措施。

肺功能不仅与呼吸系统疾病密切相关，与其他系统疾病的相关性也引起了学者们的广泛关注，如心血管疾病和神经系统疾病。一项全国性前瞻性研究指出，肺功能下降（FEV₁、FVC）与糖尿病患者心血管疾病和全因死亡率风险增加有关，FEV₁和FVC可以评估糖尿病患者的心血管疾病病死率和全因死亡率风险及预测预后^［39］。Cheng等^［40］对14 708名社区动脉粥样硬化风险研究参与者进行肺通气测定、了解肺部健康状态并跟踪随访25.4年，结果表明4.8%的受试者出现了心源性猝死，中度至极重度气流受限与心源性猝死风险增加有关，FEV₁可提高心源性猝死的预测能力。因此，应鼓励进行肺功能检测，预测死亡高风险人群并积极实施预防干预措施。另外，Wang等^［41］研究表明，神经退行性变和脑血管损伤都可能是肺功能痴呆相关的基础，肺功能低会增加患者轻度认知障碍的风险并加速进展为痴呆。肺功能指标（FEV₁、FVC、最大呼气中期流量）每降低一个单位都与全因痴呆风险增加相关，在生命过程中，痴呆事件风险受个体肺功能的调节，保持最佳肺功能有助于预防痴呆症。

综上所述，2022年以来，我国发布了肺功能检查技术规范——IOS检查，并发布了开展便携式肺功能检查的中国专家共识。肺量计器械国家卫生行业标准于2023年5月1日起正式实施。我国分别建立了适用于中国健康成人及4～17岁儿童IOS的参考值和预计值方程式，并开发了肺龄估计方程。肺功能及其发育受基因和环境因素影响。COPD诊断需结合临床与肺功能，D_LCO可考虑纳入COPD的多维评估工具。COVID-19感染后需注意肺功能长期随访。肺功能与心血管疾病、痴呆之间的关联被初步证实。