朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊断和治疗

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)是一种罕见的以朗格汉斯细胞(Langerhans cell, LC)弥漫增殖浸润为主的组织细胞增生性疾病。在修订的2016年组织细胞增生症的分类中，朗格汉斯细胞组织细胞增生症已被定义为炎性髓样肿瘤^[1]。其临床表现多样且缺乏特异性，易于延误诊断。其发生于任何年龄，主要常见于儿童，成人较罕见，儿童的年发病率为5/100万，而成人为(1-2)/100万^[2],男性稍多。

发生机制

LCH的发病机制尚不明确。过去LCH被认为是免疫失调性疾病。LCH组织中LC的良性形态和特征性炎性浸润提示LCH是一种炎性疾病^[3],其机制可能是LC表达CD1a⁺,其刺激机体产生炎性趋化因子，可募集自身T细胞到炎症部位聚集并滞留，促进LCH的发生。随着基因测序技术的普及，2010年有研究发现，LCH患者中约60%的病例带有BRAF V600E突变，BRAF基因是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的重要组成部分，参与调节细胞生长、分化、衰老和凋亡。BRAF V600E突变与危险器官受累、化疗疗效欠佳以及复发风险增加有关^[4],对BRAF V600E突变型ctDNA进行血液定量评估可监测疗效，其在血浆中消失反映治疗有效，再现则预示疾病的活动和复发^[5]。有研究发现，BRAF V600E突变频率在中国及日本等亚洲国家成人LCH患者中分别为20%-30%和39%^[6],均低于北美和欧洲以往报道的比例，表明BRAF突变频率可能存在人种差异。除了BRAF V600E突变外，LCH涉及的其他突变还包括MAP2K1、KRAS、ARAF、ERBB3、NRAS、PTPN11、NF1、CBL^[7,8],这些基因均与MAPK通路有关，其他通路包括PI3K信号通路的激活突变、c-KIT突变等^[7,9]。据报道，LCH患者在诊断为LCH之前、并发和之后都有较高的血液学和实体恶性肿瘤患病率^[10],说明LCH与肿瘤发生具有一定相关性。LCH细胞起源方面，有假说认为，高危(MS-RO⁺)LCH来自造血祖细胞突变，而低危(MS-RO^-和SS)LCH来自组织限制性前体树突状细胞突变。但Xiao等^[11]研究指出，高危和低危LCH均起源于骨髓来源的造血祖细胞。

临床表现

成人LCH临床表现的严重程度可以从单一的自限性疾病到严重危及生命的全身性疾病不等，累及单器官或多器官。根据累及器官或系统的数量分为单系统LCH(SS-LCH)和多系统LCH(MS-LCH),单系统LCH指仅有单个器官或系统受累，分为单灶型(SS-s)或多灶型(SS-m)单系统LCH,而多系统LCH根据是否累及危险器官(Risk Organ, RO)分为低风险(RO^-)和高风险(RO⁺),RO⁺包括骨髓、脾脏和肝脏，肺除外。成人LCH最常见的是骨骼受累，其次为皮肤、肺、中枢神经系统(CNS)、肝、脾、淋巴结、骨髓、内分泌器官。患者通常无症状或仅出现轻度症状，最常见的症状是骨痛、受累的骨骼上方软组织异常生长、皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽和淋巴结肿大，其他体征包括疲劳、全身无力、体重减轻、盗汗、恶心和发热等。

诊断

针对这一组织细胞增生性疾病，诊断要结合细胞形态学、免疫表型和影像学，诊断的金标准是病理组织活检。LC是正常情况下来源于骨髓，分布于皮肤和淋巴结中的树突状细胞，因与皮肤朗格汉斯细胞的形态相似而得名，细胞大，椭圆形，细胞质呈嗜酸性，其病变中的髓系细胞包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和破骨细胞样细胞，被称为“多核巨细胞”,此外，还包括T、B和NK细胞^[11]。确诊还需要免疫组化检查，巨细胞的Langerin(CD207)、CD1a以及S100均为阳性，电镜下可以在细胞质中发现Birbeck颗粒^[1]。对病理组织进行BRAF V600E测定及二代测序检测有助于诊断及鉴别诊断。对于诊断有困难、病变部位难以进行活检的患者需借助影像学协助诊断，如使用肺部高分辨CT(HRCT)诊断肺LCH;PET-CT诊断多系统、多灶型或难以诊断的LCH,同时可用于评估LCH的程度、进展和对治疗的反应^[12]。根据全身评估确定LCH的疾病程度进行准确的风险分层，对于确定成人LCH患者的治疗方案和预后至关重要。

治疗

SS-s LCH患者多采用局部治疗方案可基本达到痊愈，而SS-m LCH及MS-LCH多采用化疗、靶向治疗、造血干细胞移植方案，免疫治疗成为当前治疗新的研究方向。由于疾病的异质性，因此成人LCH高度强调个体化治疗，建议基于疾病程度及风险分层制定治疗方案。

局部治疗

手术 对于孤立性骨病变(病变＜5 cm)、孤立性皮肤病变或神经系统受累的患者，病灶清除术是治疗成人LCH的有效方法。Chen等^[13]报道，首次使用整块椎骨切除术治疗成年LCH患者，手术可有效快速缓解疼痛症状并防止局部复发。

放疗 适用于患有较大病变范围(病变＞5 cm)、有病理性骨折风险、手术后复发、手术切除会导致严重残疾或有CNS受累的SS-LCH患者。据报道，中值剂量(10-20 Gy)的放疗治疗成人LCH具有较高的疾病控制率和症状改善率^[14]。

光疗 窄谱紫外线、光化学疗法、激光疗法均有报道称对皮肤受累的LCH患者治疗有效，通常也可与局部类固醇、咪喹莫特或氮芥联合应用。窄谱紫外线能将LC从表皮清除，并增加IL-10、TNF等细胞因子的释放，相比于宽谱安全有效。光化学疗法可减少细胞过度增殖，虽然清除LC能力较弱，但是对真皮有较深的穿透作用，常用于治疗LCH。文献报道，脉冲染料激光疗法可以作为LCH皮肤病变的替代疗法或辅助疗法^[15]。

局部药物 局部使用皮质类固醇可以抑制肿瘤进展，局部小病灶进行大剂量甲泼尼龙冲击可快速痊愈。咪喹莫特属于小分子免疫调节剂，可通过上调TNF的表达起到抗LC增生的作用，可在短期内改善局部症状。抗肿瘤药物氮芥属于细胞周期非特异性药物，可通过作用于细胞周期，改变DNA结构，影响细胞代谢，从而导致细胞死亡。最新研究指出局部氮芥可有效治疗儿童和成人皮肤LCH,甚至可以达到完全缓解(CR)^[16]。

全身化疗

长春新碱+泼尼松(VP) 该方案对年龄＜20岁的LCH患者有效，随着年龄增大，表现出较高的神经毒性，导致总体反应较差。有研究证实，使用环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱和泼尼松(CEVP)强化方案治疗成人LCH的ORR(70%)高于VP方案(64.3%)^[17],强化及延长病程治疗可显著提高RO⁺ MS-LCH患者的快速反应率和降低死亡率，但对于难治/复发的成人RO⁺MS-LCH患者疗效有限。

甲氨蝶呤+阿糖胞苷(MA) 阿糖胞苷(Ara-C)可通过p38MAPK和JNK通路诱导白血病细胞凋亡，已被推荐用于RO⁺或MS受累的成人LCH患者，具体剂量为Ara-C 100 mg/m²,每28 d连用5 d, 达CR或PR后维持6-12个月。据报道，Ara-C相比于VP方案、克拉屈滨治疗成人骨病变具有较强的疗效。甲氨蝶呤(MTX)(每周20 mg)对于治疗中枢神经系统受累的肿瘤具有显著疗效。同时，MTX和Ara-C都能通过血脑屏障，有学者将MA作为一线方案用于治疗成人LCH的前瞻性研究中，ORR为100%,总复发率为27.8%,与经典VP方案以及强化CEVP方案相比，总复发率明显降低^[18]。表明，MA方案对成人LCH具有良好的疗效和安全性，而MS-RO⁺组预后相对较差。

克拉屈滨 克拉屈滨 (2-氯脱氧腺苷，2-CdA)是一种嘌呤核苷类似物，对淋巴细胞和单核细胞具有直接毒性，被批准用于治疗毛细胞白血病，也可有效治疗其他惰性淋巴细胞增生性或髓系疾病，已在MS-LCH中用作二线治疗，也可与Ara-C联合治疗难治性RO⁺ LCH。一项回顾性研究指出，中等剂量2-CdA(90 mg/m²,每28 d服用4 d)治疗成人LCH的ORR为91%,2年和5年疾病进展率分别为20%和30%^[19]。单用2-CdA作为一线治疗成人LCH的ORR与单用长春新碱相当(91% vs 82.5%),但长春新碱的5年进展率为40%,无法改善肺部受累患者的呼吸功能，相比之下，2-CdA可能对成人肺受累的LCH患者有效，但2-CdA剂量较大可造成严重的骨髓抑制毒副反应。因此，2-CdA治疗成人LCH的确切疗效和安全性需要进一步评估，但中等剂量的2-CdA与CR相关，是相对安全的。

依托泊苷 依托泊苷一般与其他药物联合用于治疗SS-m或MS LCH,单药剂量为100 mg/m²,每28 d连用5 d, 最多6个周期。研究表明，甲氨蝶呤+阿霉素、环磷酰胺+长春新碱+泼尼松和博来霉素(MACOP-B)方案治疗成人LCH具有高反应性，且长期治疗有效(ORR为100%,PFS率为64%,中位随访时间6.7年，总生存率为82%)^[20]。

吲哚美辛 吲哚美辛作为非甾体类消炎药，研究证实对骨受累的LCH疗效显著，适用于SS或MS受累的成人LCH,作为一线治疗具有较小的副作用。最新研究报道，吲哚美辛治疗成人LCH的ORR为98%,中位生存时间为44.9个月^[21],一定程度上说明控制炎性反应在LCH中具有治疗意义。

靶向治疗

BRAF抑制剂 近年来，BRAF抑制剂已被证明对复发难治性BRAF V600E突变的MS-LCH患者治疗有效。目前已知的BRAF抑制剂有2种，一种是维莫非尼(vemurafenib),另一种是达拉非尼(dabrafenib)。一项开放、多队列研究表明，维莫非尼对BRAF V600E突变的组织细胞疾病具有长期疗效(ORR为61.5%, 2年PFS和OS率分别为86%、96%),其中包括4名成人LCH,其ORR为100%(CR为25%,PR为75%)^[22]。Antonious等^[23]通过回顾性单中心研究表明BRAF抑制剂治疗成人LCH的ORR为83.3%,发现达拉非尼单药治疗的疗效可能优于维莫非尼。据报道，在BRAF基因突变的黑色素瘤中，与BRAF抑制剂单药治疗相比，使用BRAF与MEK抑制剂联合双重阻断MAPK途径可产生更高的疗效和更低的毒性^[24]。Awada等^[5]报道，应用BRAF-MEK抑制剂作为一线治疗成功治愈BRAF V600E突变型LCH患者。表明，相比于单药使用BRAF抑制剂，联合使用BRAF-MEK抑制剂对复发难治性MS-LCH疗效及预后更好。因此，针对BRAF抑制剂治疗成人LCH的前瞻性研究是有必要的，以评估BRAF抑制剂的剂量、最佳治疗时间、单药或联合治疗的安全性和有效性。

MEK抑制剂 MEK1/2抑制剂考比替尼(cobimetinib)可用于RO⁺或难治性BRAF V600E野生型的成人LCH。一项II期临床试验证实，考比替尼治疗18例组织细胞增多症患者有效(ORR为89%,CR为72%,PR为17%)^[25]。另有报道称，MAP2K1突变对MEK1/2抑制剂曲美替尼(trametinib)耐药，曲美替尼目前已被证明可在BRAF V600E突变的LCH患者中诱导应答^[26],适用于微小残留病灶(MRD)。由于MEK抑制剂中断治疗可能导致迅速复发，所以需要长期维持治疗，同时会产生皮损及肌酶升高的毒副作用。因此，MEK抑制剂治疗目前不作为MS-LCH的一线治疗方案。

KIT抑制剂 伊马替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶竞争性抑制剂，具有BCR-ABL、c-KIT受体、血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶的抑制活性，可抑制CD34祖细胞分化为树突状细胞。有个例报道表明，伊马替尼成功用于少数难治性脑和肺受累的MS-LCH患者^[27]。也有研究表明，KIT抑制剂可能在治疗BRAF V600E野生型LCH患者中发挥作用^[9]。

CSF-1R抑制剂 LC的发育受CSF-1受体(CSF-1R)的调控，在成熟时表达下调，未成熟的LCs向CSF-1迁移，而非IL-34,表明阻断CSF-1R的信号表达是治疗LCH(包括BRAF V600E野生型)的一种备选的合理方法^[28]。

免疫治疗

鉴于BRAF V600E突变型成人LCH患者普遍存在化疗难治性，免疫治疗成为RO⁺或难治性BRAF V600E突变型成人LCH新的治疗研究突破点。研究发现M2极化的巨噬细胞和Foxp3⁺调节性T细胞(Treg)在BRAF V600E突变型LCH中高表达^[29],M2极化的巨噬细胞可引起病变组织重塑和血管生成，Foxp3⁺Treg可分泌转化生长因子β(TGF-β)和IL-10,抑制抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤发展。因此，下调M2极化的巨噬细胞和Foxp3⁺Treg的表达可作为BRAF V600E突变型LCH的前瞻性免疫治疗靶点。此外，致癌突变使得从癌基因编码的蛋白质中提取新抗原成为免疫治疗的靶点，要求肿瘤部位具有足够数量的CD8⁺T细胞稳定呈递新抗原。有研究表明，LCH病变的免疫抑制微环境可能阻碍CD8⁺T细胞的浸润、抗原识别和细胞溶解功能^[30],提高BRAF V600E特异性CD8⁺T细胞的数量和效应功能可能有效治疗RO⁺LCH。然而，免疫治疗仍处于小鼠及体外实验阶段，需要临床试验验证其治疗BRAF V600E突变型LCH的有效性。

造血干细胞移植(HSCT)

针对复发难治性RO⁺MS-LCH的成人患者，自体或异基因HSCT可能是一种能有效达到根治的治疗选择。据报道，一例BRAF V600E野生型的成人RO⁺MS-LCH患者测定出MAP2K1突变，经过4次环磷酰胺+长春新碱+依托泊苷+地塞米松(COEP)方案化疗后进行自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后，PET-CT提示CR^[31]。一例RO⁺MS-LCH患者依次经历了5个周期2-CdA化疗、手术及异基因造血干细胞移植治疗，3个月后复查PET-CT提示CR^[32]。据报道，成人进行HSCT后应首选较低强度的化疗(RIC)作为挽救方案^[33]来降低复发率和死亡率。尽管已有成功的个例证实进行HSCT后达到完全缓解，但HSCT相比于靶向治疗的优势尚不明确，应结合患者病情制定个性化治疗方案。

预 后

疾病预后与患者的发病年龄、病变部位及程度有关^[34]。发病年龄越早，病变累及高风险器官，病变灶越多则患者预后更差。有报道指出，初诊时外周血单核细胞增多以及铁蛋白升高也是成人LCH患者重要的预后不良因素^[35]。对于成人LCH,选用合适的治疗方案治愈率可达80%以上，但30%-50%的患者存在复发风险^[36]。因此，长期随访对于患者的规范化管理十分重要，分别在治疗后3个月、1年内行PET-CT检查评估疾病预后，有助于对该疾病的治疗和预后评估的研究，提高患者生存质量并延长患者生存周期。

结 语

综上所述，成人LCH是一种炎性肿瘤疾病，BRAF V600E突变是LCH最常见的基因突变，与LCH的发生有关。成人LCH预后差，治疗应根据疾病程度进行风险分层严格制定个体化治疗方案，同时应注重随访，评估预后，及时根据病情调整治疗方案。局部治疗、全身化疗是成人LCH常用的治疗策略，针对MS受累或难治性成人LCH患者，新型联合化疗、靶向治疗、靶向治疗联合化疗以及免疫治疗是成人LCH的治疗研究突破点。

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