如何对钙化防御进行正确的诊治？ 作者：欧洲透析移植协会的CKD-MBD和EUCALNET工作组

翻译 周加军 校对 张凌

钙化防御（也称钙性尿毒症小动脉病，CUA）是肾病临床中比较罕见的疾病，主要发生于透析患者。由于它的发病率很低，因此关于它的一些研究也很稀少。但是钙化防御仍然是预后较差且具有争议性的疾病，所以我们迫切需要对它进行合理的诊断且制定相应的治疗方案。

在2015年9月21日比利时的钙化防御高峰研讨会上，共有13名欧洲的肾脏病、血管病、肾性骨病等临床研究专家对钙化防御中有争论的20个方面（包括钙化防御的管理，诊断、治疗等）进行了解读，并在某些方面达成了共识。虽然这些意见是欧洲透析患者的临床研究体会，不一定适合亚洲人种，但这些都对我们临床预防和诊治钙化防御也是大有获益，我们也期待着中国的钙化防御诊治专家共识出炉。

1. 皮肤活检是诊断钙化防御的必要条件？

一些专家们认为诊断钙化防御需要进行皮肤活检，然而另外一些专家则认为通过一些临床表现，如疼痛性皮肤损伤合并肾脏疾病或其他危险性因素就可以高度怀疑为钙化防御，皮肤上可触及硬结就是一个典型皮损表现。当然，对于一些类似钙化防御的疾病，在无法明确诊断的时候，我们可以通过皮肤活检进行明确的鉴别。然而皮肤活检可能诱发皮肤溃疡，甚至导致疾病进一步加重，因为皮肤活检会引起二次感染、出血以及诱发其他部位的坏死。所以，皮肤活检应该主要应用于科学研究，而不是钙化防御诊断的必要条件，同时对于一些难以明确的病例，也应该慎用皮肤活检。

2. 对于大多数病例，一些临床表现就足够诊断钙化防御了？

67%专家认同这个观点，但也有33%专家持相反意见。虽然皮肤及皮下组织的损伤程度都是因人而异的，但是皮肤表面的疼痛确实是一个最初的临床特征。另外，肾脏疾病合并皮下组织的钙化都暗示了钙化防御的诊断（有一部分钙化防御病人也许漏诊了）。

3. 临床中有很多钙化防御疾病被漏诊或未被确诊由于钙化防御本身是一种罕见疾病且临床工作者对其认识不够，所以大多数专家（75%）认为有很多潜在的钙化防御病例被漏诊了。但是那些漏诊的病例数，特别是处于早期阶段的病例，我们只能推测一个大概。早期阶段的钙化防御如果能得到有效的治疗，那么预后情况一般较好，所以我们对钙化防御需要做到早期发现，早期诊断，早期治疗。

4. 钙性尿毒症小动脉病是单一疾病与皮肤病变的性质及分布无关？

几乎所有的专家一致反对这个观点，他们认为钙化防御是综合性疾病。事实上，在病变早期，疼痛性的皮肤病变表现为不同的类型（如，网状青纹，网状紫癜，紫罗兰色斑块，皮肤硬结）。一些患者从未发生过皮肤坏死性溃疡，而另外一些患者从疾病早期就表现为皮肤坏死性溃疡。四肢与躯干皮肤病变的分布及其并发症都有显著差异。总的来说，专家们都认为我们需要进一步明确钙化防御的诊断标准。

5. KDIGO指南在制定PTH参考水平时应以防止钙化防御为目标大部分专家（58%）认同这个观点，但是有（42%）专家对此表示中立。然而，在实际临床工作中，我们很难去提高低水平的PTH值，而低水平的PTH值往往反映为低动力性骨病，这也许是CUA的发病机制之一。相反的，我们却能相对容易的把过高的PTH值降低到KDIGO规定的参考范围内。

6. 根据KDIGO指南，患有钙化防御的透析患者不应该把PTH水平控制在低水平 83%专家对此观点表示赞同，根据KDIGO指南所设定的透析患者PTH参考值（130-600pg/ml），我们不应该把PTH水平控制在更低水平。德国的一份数据显示，大部分患有钙化防御的透析患者的PTH水平均＜130pg/ml，这也暗示了他们都为低动力性骨病。

7. 钙化抑制能力的缺陷是导致钙化防御的必要条件目前可获得的数据显示，CKD患者发生骨外组织的钙化是由于钙化抑制与促进失衡所致，而不仅仅是钙化抑制能力缺陷所引起。所以专家们对此观点各持不同意见。临床前期及临床研究表明，在机体组织出现不必要的钙化的发展过程中，全身及局部的因素也许对动脉树不同的部位起着不同的作用。这些机制的发现会引领我们去对疾病的发生进行明确的干预，即在促进与抑制钙化的因素之间建立新的平衡。在一些钙化抑制因子中，我们目前主要关注于基质G1a蛋白（MGP蛋白），这个蛋白只表达于血管平滑肌细胞和软骨细胞。MGP的完全活化需要翻译后的磷酸化和维生素K依赖的γ羧基化。因此使用华法林能抑制MGP蛋白的活性。

8. 维生素K拮抗剂是CUA发生的危险因素所有专家一致同意这个观点，他们全部认为使用维生素K拮抗剂能增加CUA发生的风险。虽然缺少相关的前瞻性临床实验研究证据，但是人类队列研究表明，维生素K拮抗剂（比如华法林）能加速心血管的钙化以及增加钙化防御的风险。可能的原因是钙化抑制剂（MGP）的激活需要维生素K依赖的翻译后修饰。近来，Delanaye等人研究发现，给7名透析患者停止使用维生素K拮抗剂可以迅速及显著减少无活性的MGP水平。但是尚没有明确数据可以说明这个无活性MGP水平的下降会对血管钙化或者钙化防御预后造成何种影响（与欧洲不同的是，中国透析病人较少应用华法林制剂）。

9. 透析患者中的CUA患者的钙磷乘积值均显著升高专家们对此观点各持不同意见，但总的来说，持反对意见的相对较多（50%）。因为钙磷乘积值的提高已经被证明是心血管风险、多数透析患者钙化及钙化防御风险的预测指标。另一方面，不同的报道已经证明许多CUA患者的血钙水平明显偏较低或者正常。实际上，因为钙离子及磷离子在骨外组织快速的沉积，所以导致血清钙离子水平正常。总的来说，专家们不认为高钙血症是钙化防御形成的必要条件。先前，德国的钙化防御患者数据也表明，CKD-MBD的参数值在不同钙化防御患者中是大不相同的。

10. CUA除了发生于尿毒症患者，CUA还可能被未明确的医源性因素所触发67%的专家认同这个观点，但有17%专家表示中立，另外有17%专家持反对意见。因为，CKD患者通常都会有高血压病及贫血，但钙化防御却未必会发生。事实上，虽然我们对所有尿毒症患者都进行了规律的长期监控预防，但有些患者仍不可避免的发展为CUA。

11. 对于透析患者而言，糖尿病是形成CUA的危险因素67%专家赞同此观点，但仍有33%专家对此表示中立。形成此现象的根本原因是有报道认为糖尿病是CUA患者常见的并发症而不是引起CUA的必要条件。另外钙化防御与糖尿病之间的因果关系尚未得到权威实验的证实，其他的一些实验数据往往是因为样本数量小或者来自单独实验中心而缺乏说服力。总而言之，目前没有明确的证据证明糖尿病是钙化防御的危险因素。

12. 对于CUA应该使用综合性治疗所有专家都一致同意此观点，先前也有研究报道称，综合性治疗可以成功治愈CUA。但同时我们应该对患者进行谨慎的个体化评估及治疗。总的来说，使用单一的方法治愈CUA是不太可能的。

13. 考虑增加透析的强度（比如，透析时间，透析频率，腹透转血透）来治疗CUA 67%的专家赞同此观点，但仍有33%的专家表示中立。一般来说，由于缺乏明确的证据能证实何种方法可以更好的控制CUA，所以对CUA的治疗主要依靠临床经验及观察性研究。而增加透析的强度（增加透析频率、透析时间，HD转为HDF，PD转为HD）的目的也许是为了增强对钙磷的清除。Baldwin等人也推荐加强血液透析的强度，同时他们也担心腹膜透析会提高钙化防御的风险。腹膜透析患者易发生CUA的原因尚不明确，可能与使用了含钙的磷结合剂有关。所以PD转为HD也许能给钙化防御患者带来益处。

14. 考虑通过减少钙的吸收来预防钙化防御的发生67%的专家赞同此观点，因为可以明确的是，钙、磷是导致血管钙化的主要成分。但是诊断明确的钙化防御患者的血钙也可能相对正常的或低于正常水平，这是因为这些钙离子都沉积于组织中。Fine以及Fontaine报道称，在他们的透析中心，经过数年的观察发现，给予透析患者（主要是腹膜透析）低钙透析液可以显著减少CUA的发生率。

15. 考虑通过停止使用维生素K拮抗剂来防止钙化防御的发生所有专家都赞成此观点，确实，一些权威证据表明维生素K拮抗剂是钙化防御发生的危险因素。对于一些病人（比如二尖瓣瓣膜置换术后）应限制持续性的使用维生素K拮抗剂，如华法林。

16. 补充维生素K可以防止钙化防御的发生58%专家赞同此观点，而其余42%专家表示中立。一些已公布的体外及体内研究表明，维生素K在防止血管钙化及逆转血管钙化中发挥关键作用。近来也有研究证明。大部分透析患者明显缺乏维生素K，而且如果给予他们补充维生素K2后可以显著减少体内无活性的MGP水平，并且无活性MGP的减少水平与补充的维生素K量呈正相关。但是，对于心血管疾病患者而言，补充维生素K是否有益仍需要进行更多的随机对照试验研究。同时一些专家认为，补充维生素K2与补充维生素K1相比无明显差异。并且，给予CKD患者补充维生素K通常是安全的。

17. 硫代硫酸钠是CUA的一线治疗手段？58%专家对此表示中立，33%专家表示赞同，有1个专家表示反对。硫代硫酸钠是一种螯合剂，主要用于治疗氰化物中毒。但是临床工作中常常用它来治疗钙化防御，虽然为超说明书用药，但是硫代硫酸钠的出现使我们对钙化防御的治疗取得明显的进展，比如它可以减轻患者的疼痛。然而，由于缺少前瞻性的对照试验数据以及期刊偏爱报道积极乐观的结果，所以硫代硫酸钠的功效及安全性仍缺少最终的定论。另外，关于硫代硫酸钠的治疗疗程，治疗剂量，使用方法，治疗成本及药物的有效期都需要我们去关注。最后，硫代硫酸钠的潜在副作用，比如诱发代谢性酸中毒和骨软化也值得我们注意。

18. 双磷酸盐是CUA的一线治疗手段？67%专家表示反对，1个专家表示赞同，还有3个专家表示中立。目前尚不清楚双磷酸盐与骨外钙化进程的相互作用是通过他们的抗骨吸收效应还是通过外周的焦磷酸盐效应。相关的已公布的数据不足或仅仅来自一些病例报道及病例分析。所以并不推荐常规使用双磷酸盐。另外，由于他们可能导致ABD恶化，特别是对于CKD4-5D期的患者，所以应该在排除ABD的情况下才考虑使用。

19. 甲状旁腺切除术或西那卡塞是CUA的主要治疗手段25%专家表示赞同，33%专家表示反对，另有42%专家对此表示中立。因为不论是选择甲状旁腺切除术还是西那卡塞，我们都依据患者的特征而言，所以治疗前我们都需要对患者进行个体化的评估。对于有明显甲状旁腺功能亢进及高转运骨病的钙化防御患者而言，可以考虑予以紧急甲状旁腺切除术治疗。EVOLVE对钙化防御患者进行了对照研究，他们将患者分为西那卡塞组（n=6）及安慰剂组（n=18）。安慰剂组患者发展为CUA之前的PTH值中位数是796pg/ml，而西那卡塞组患者发展为CUA之前的PTH值中位数是410pg/ml。未调整的相关危险度是0.31（95%CI 0.13-0.79 P=0.014）。重要的是，EOLVE研究包括了预选的患有晚期甲旁亢的透析患者，而全国性的研究比如德国的注册研究就无任何排除标准。所以，EVOLVE队列研究结果并不能体现导致钙化防御的PTH范围，同时它也不能体现最佳的保护性的PTH范围。

20. CUA的预后差专家们基本上都赞成此观点。到目前为止，CUA的预后仍然较差。事实上，由于感染及心血管功能紊乱，所以它的发病率高，同时由于皮肤坏死引起的脓毒血症，所以它的死亡率高达80%。临床经验显示，当患者皮肤出现大面积坏死性溃疡并继发感染时，那么该患者的预后会非常差。