被反对的静注丙球保胎，你用对了吗？

免疫球蛋白（IVIG）作为一种在我国业内被广泛使用的方法，此前一直被国外指南认为是“无效的”和“不应被推荐的”。但是今年的指南却一改画风...，这让严格按照2022年之前的指南给患者治疗的医生情何以堪，被耽误的患者又该找谁问责？照搬指南会耽误人，大家还别信！

下图是2017年指南坚决反对使用该药，而且证据等级为强！

以往免疫球蛋白使用指南有限，很多使用的情况，可能被扣上了过度治疗的帽子。

不过好消息来了：欧洲人类生殖与胚胎学会反复妊娠丢失指南（ESHRE2022）更新了，这份指南最终发表在2023年3月份的《人类与生殖》杂志上，这次指南更新，最令人震惊的是治疗用药方面，有条件推荐了静脉注射免疫球蛋白。

指南指出：静脉注射免疫球蛋白（IvIg）可以通过多种机制减轻许多自身免疫性和炎症性疾病的症状， 包括消除免疫复合物、与 fc 受体的相互作用、消除激活的补体因子、干扰抗原呈递和中和炎症细胞因子。

这对免疫球蛋白来说，使用有了指南上的根据，这是一个核爆级的转变！强调的是“妊娠早期反复大剂量使用！”

下面2张图片来自原文献：

这次欧洲人类生殖与胚胎学会 指南的推荐是基于一项高质量的临床随机对照试验。该试验显示，有四次或更多不明原因妊娠丢失的女性在怀孕初期连续五天重复注射静脉免疫球蛋白，活产率是安慰组的2.6倍。

这项研究被认定为与反复流产治疗高度相关，从而被纳入临床证据，使得静脉注射免疫球蛋白被指南所推荐。

这是免疫球蛋白第一次走进正规的全球顶级医学会认证的指南，虽然是有条件推荐，条件是四次或超过四次不良妊娠，但这也给了很多姐妹一剂强心剂！

付锦华医生集团在8年前就开始广泛应用IVIG于复发性流产及反复种植失败中。通过静脉注射免疫球蛋白可以提高活产率及着床率，既往自然流产次数越多的妇女(排除染色体因素), 越能达到防止流产再次发生的效果。这次新指南在更广泛的层面上也肯定了IVIg的治疗意义。

我们还发现免疫球蛋白并非只是应用于复发性流产及反复种植失败，它的应用范围是十分广泛的，可用于免疫性不孕症、妊娠血小板减少症、先兆流产，妊高症，子痫前期，早产，胎盘功能不全等疾病。

IVIG

血浆来源广泛，包括抗外源性抗体、自身抗体、抗独特抗体等，这可能是丙种免疫球蛋白发挥免疫调节作用的重要原因。

IVIG应用的机制包括

（1）抑制T细胞或NK细胞毒性及比率，抑制B细胞，降低病理性免疫反应。

（2）在独特型反应位点上竞争性抑制多种抗体受体。

（3）抑制补体的结合和激活。

（4）抑制和中和自身抗体，减轻抗体造成的病理损伤。

（5）调节细胞因子的产生

IVIG含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体，它能与 T 细胞表型独特型抗原结合，封闭Fc受体使补体灭活，具有抑制 B 细胞和增加T 细胞的功能，减少自身抗体（自身抗体产生增多而导致内皮损伤、凝血异常）的产生、提高抗体清除率，调节外周血细胞因子（IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-a、TNF-β、IL-1β、IL-17a、IL-12P70、a干扰素、γ干扰素、粒系细胞刺激因子G-CSF、粒-巨噬细胞刺激因子，GM-CSF、等），调整Th1/Th2（减少促炎症T细胞因子（Th1）、增加表达T细胞因子（Th2）表达） 、Th17/Treg平衡作用等。

IVIG应用注意事项

FDA关于血栓形成的最新警告：

● 不管给药途径，都可能形成血栓。

● 危险因素包括高龄，长期卧床，高凝状态，动脉或静脉血栓病史，应用雌激素，留置中心静脉导管，高粘血症，以及心血管危险因素。

● 血栓可能发生于未知的危险因素。

● 对于具有血栓形成风险的患者，给药时控制在最低的有效浓度和最低的给药速度。

● 给药前确保患者充分的补液。

● 对高粘血症的患者，监测血栓形成的症状体征以及血粘度。

锦华医生集团的治疗经验

有姐妹问，我只流产一次或两次也想用蛋白可以吗？不想等流产多次以后再用行不行呢？这种情况应该先把可造成反复流产的因素尽可能排查后，再决定是否使用蛋白，万一流产原因非常明确，使用蛋白并不是最佳方案。如果排查完之后，确定自己是不明原因或者有同种免疫问题，建议在医生的指导下完成治疗。

还有第一次怀孕没有胎停史因HCG生长不良来我院的(排除染色体因素)，只要有临床应用指正，IVIG完全可以应用，要不第一次胎停是怎么会出现呢？另外，从临床试验发现免疫球蛋白早用比晚用效果更好！

最近看到发表在中国生殖内分泌网 上的一篇文章：《孕期这个坑让孩子自闭率增加八成，极易中招却从未被科普！》文章提到：孕期感染和孩子自闭之间的某种联系！没错，孕期感染无论大的感染，比如羊膜炎，还是小的感染，比如尿路感染，都会增加肚子里的孩子将来自闭和抑郁的风险。这个结论来自美国医学会杂志下属的神经病学期刊（JAMAPsychiatry）。

2017年世界顶级医学期刊《Nature》上发表了一项关于孕期感染与孩子自闭关系的研究成果：当孕妇发生感染时，母体特定肠道微生物诱导的免疫细胞会产生大量的白介素-17a（IL-17a），并通过胎盘屏障进入胎儿体内，从而影响胎儿中枢神经系统的发育。

在同期《Nature》的另一篇文章中，研究人员识别出了与上述过程相关的特定脑部变化区域（S1DZ）。结果表明，正是孕期母体免疫激活产生的大量IL-17a，会导致S1DZ的脑部区域出现“斑块”，从而导致后代出现自闭症等行为异常症状。如果恢复该区域的神经元活动，则能逆转这种行为异常。

付锦华医生集团自开始实行保胎而产下的3万多名孩子中，统计随访1250个没有发现有自闭症，抑郁症的孩子，这是否和孕期保胎中不同程度有指正应用IVIG和改善肠道功能有关呢？当然，这些有赖于专家们更多更高质量的临床研究！

参考文献：

［1］ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum Reprod Open. 2023 Mar 2;2023(1):hoad002. doi: 10.1093/hropen/hoad002. PMID: 36873081; PMCID: PMC9982362

［2］Recurrent Pregnancy Loss Guideline of European Society of HumanReproduction and Embryology Update 2022ESHRE Recurrent Pregnancy Loss Guideline Development Group

［3］Intravenous immunoglobulin treatment in women with four or more recurrent pregnancy losses: A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2022 Jun 29;50:101527. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101527. PMID: 35795714; PMCID: PMC9251568.

［4］ 从不建议到推荐！这个保胎药被ESHRE指南认可！这么用效果更好！生殖圈2023-10-26 21:00

［5］滕奔琦, 张媛, 魏方. 复发性流产患者注射免疫球蛋白对NK细胞的影响. 国际医药卫生导报, 2013, 19(13):1899-901.

［6］滕奔琦, 张媛, 魏方. 复发性流产患者注射免疫球蛋白对NK细胞的影响. 国际医药卫生导报, 2013, 19(13):1899-901.

［7］Kahinho P.M，etal，Modulatory effect of intravenous immunoglobulin on Th17/Treg cell balance in women with unexplained recurrent spontaneous abortion，Am J Reprod Immunol. 2018：e13018.

[8]al-Haddad, B. J., Jacobsson, B., Chabra, S., Modzelewska, D., Olson, E. M., Bernier, R., ... ＆ Waldorf, K. M. A. (2019). Long-term Risk of Neuropsychiatric Disease After Exposure to Infection In Utero. JAMA psychiatry.

[9]Kim, S., et al., Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature, 2017.

[10]Shin, Y.Y., et al., Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature, 2017.