突破奥希替尼耐药，新方案

突破奥希替尼耐药，新方案

01前言

在EGFR基因突变NSCLC患者的治疗中，奥希替尼疗效显著。但是，耐药仍然不可避免。奥希替尼耐药的病因复杂，包括EGFR依赖和非依赖途径等多个因素。针对奥希替尼耐药的问题，已经提出了多种治疗策略，以期提高患者的生存率。

根据最新报告显示，肺癌在全球范围内的发病率排名第二，也是高死亡率的主要因素。其中以NCLC较常见。对于早期NSCLC病人，手术切除被视为标准治疗方法；而化疗则是肺癌晚期病人常用方案。此外，对于携带特定基因突变的病人，分子靶向治疗方案包括使用EGFR-TKI来抑制EGFR突变，并且EGFR-TKI已经成为EGFR基因突变NSCLC病人最常用的一二线用药方案。

目前，已经批准了三代EGFR-TKIs用于治疗携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌病人。第一代和第二代EGFR-TKI已经证实对末期NSCLC患者有临床益处，但大多数患者在接受治疗后的9-14个月内会出现耐药现象。T790M基因突变是比较常见的耐药性机制，约占耐药性患者的60%。这一基因突变会阻碍早期EGFR-TKI的抑制效果，导致产生耐药性。三代EGFR-TKI奥希替尼的开发克服了T790M引起的敏感性降低问题。本文介绍了奥希替尼作为三代EGFR-TKI药物针对EGFR/T790M耐药突变的疗效和机制。此外，根据FLAURA研究结果，奥希替尼还被推荐作为EGFR基因突变末期NSCLC病人的一线用药方案。

02三代EGFR靶向药

在过去几十年的肿瘤生物学研究中，已经探索出许多可用于治疗的分子靶点，其中包括EGFR。EGFR是细胞表面受体erbB家族的成员，它的激活会触发与增殖、侵袭、转移相关的信号通路。1977年，EGFR被发现后，研究表明EGFR基因突变可以预测NSCLC患者对吉非替尼的敏感性，并在临床试验中显示出良好的疗效。自2003年以来，已经有3代EGFR-TKI应用于临床治疗。

图1EGFR-TKI是一种针对EGFR基因突变药物。a,EGFR-TKI分为3代，分别在不同时间获批。b,四代EGFR-TKI能够覆盖常见的EGFR基因突变.EGFR基因突变包括单基因突变、双基因突变和三基因突变。

一代EGFR抑制剂

EGFR-TKI吉非替尼可用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗。研究显示， 与接受化疗的患者相比，吉非替尼治疗组的无进展生存期分别延长了9.2月vs6.3个月和10.8月vs5.4月。另外两种一代药物分别是厄洛替尼和埃克替尼，研究显示，厄洛替尼PFS（13.1月VS化疗组4.6月）。这些研究结果表明，相对于常规化疗，EGFR-TKI能够延长患者的无进展生存期。但是，EGFR-TKI治疗后获得性耐药T790M突变（占50-60%左右） 是主要机制。皮疹、腹泻和间质性肺疾病是常见的不良反应。

二代EGFR抑制剂

第二代EGFR抑制剂药物是阿法替尼和达克替尼，旨在解决第一代EGFR抑制剂获得性耐药问题。临床试验显示，阿法替尼能够改善EGFR突变的晚期NSCLC患者的PFS，并在某些患者中改善了总生存期。但是，与吉非替尼相比，阿法替尼的疗效和安全性并没有显著差异。达克替尼在一线治疗中比吉非替尼表现更好。研究显示，达克替尼显着改善了PFS（14.7月vs.9.2月））和OS（34.1月vs.26.8月）但是，治疗相关不良事件在达克替尼患者中的发生率较高。早期EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC治疗中表现出显著的生存和临床结果改善，并且安全性可控。但是，野生型EGFR抑制导致PFS缩短（10月）和不良事件发生率增加，限制了NSCLC患者的疗效。为了解决一二代耐药问题，研发了三代靶向药奥希替尼。

三代EGFR抑制剂

奥希替尼是一种用于治疗转移性NSCLC患者的三代EGFR-TKI药物，它对于携带EGFRT790M突变的患者特别有效。研究显示，在二线治疗的T790M阳性晚期非小细胞肺癌患者中，奥希替尼的PFS和对照组（10.1月vs.4.4月），脑转移患者（8.5月vs.4.1月）。随后，FLAURA试验证明，在一线与吉非替尼或厄洛替尼相比，奥希替尼在PFS(18.9月vs).吉非替尼为10个多月，总生存期OS(38个多月VS31个多月）。在一线治疗脑转移患者的PFS为（15.2月vs.9.6月），且毒性更低。临床试验结果显示，奥希替尼在二线治疗和一线治疗中都表现出优异的疗效，延长了患者的PFS，并且具有较低的不良事件发生率。此外，还有其他不可逆三代EGFR-TKI药物如阿美替尼和伏美替尼以及拉泽替尼，它们也显示出类似的疗效和安全性。

奥希替尼改善EGFR突变NSCLC患者的治疗模式，并提高生存期。但是，奥希替尼作为三代EGFR-TKI药物，也面临着获得性耐药性的问题。通过深入研究奥希替尼的耐药机制，可以为改善EGFR突变NSCLC患者的临床结局探索相应的治疗策略。

03奥希替尼耐药机制

虽然EGFR-TKI能延长患者的生存期并减少不良事件的发生，但终究大部分患者都会产生耐药性。耐药性的机制可以分为两种类型：依赖于EGFR和不依赖于EGFR。一代和三代EGFR-TKI药物的耐药机制在早期阶段也有所不同。在EGFR-TKI药物治疗中，T790M突变是一种非常普遍的耐药性机制，大约占50%至60%的比例。而在奥希替尼治疗中，C797S突变是比较常见的靶向耐药机制。相较于早期EGFR-TKI药物，奥希替尼的靶内发生二次耐药的概率较低，这可能与对靶内抑制更好、选择性压力以及克隆演化等因素有关。

图2;奥希替尼耐药机制。a奥希替尼的耐药机制发生在一线（左）和二线治疗（右）中，并且还列出了各类耐药机制的发生率。B，EGFR依赖性耐药机制和EGFR非依赖性耐药机制。后者包括旁路信号激话、致癌融合、下游途径改变、组织学转化和细胞周期基因改变。

依赖性耐药机制

靶向耐药机制主要包括关键结构域的改变，这种残基在空间上影响奥希替尼与EGFR结构域的ATP结合位点的结合，从而导致耐药性。

C797X突变

C797X突变会干扰奥希替尼与蛋白质的相互作用，导致奥希替尼耐药。C797S突变是常见的耐药机制。C797X突变的发生率根据治疗环境不同而不同，范围在7%到15%之间。AURA3试验显示，在二线治疗中，C797X突变的发生率为15%。在FLAURA试验的一线环境中，仅有7%的患者检测到C797X突变。C797X突变在患者中的患病率范围为0至29%，反映了肿瘤内的异质性。

其它依赖性耐药机制

在奥希替尼治疗中，EGFR的其他结构域出现突变可能会导致对药物的耐药性。一些特定的突变位点，如G796和L792，会影响奥希替尼和EGFR胞内激酶结构的结合，从而阻碍药物的作用。我们还发现L792突变通常与其他EGFR突变同时存在，且通常与T790M同时出现，但与G796/C797相反。因此，L792突变可能是导致耐药性的独立因素。另外，L718突变也会干扰药物与蛋白质的结合。另外，G724S突变可能会引起激酶结构的改变，从而影响第三代TKI的结合。

EGFR扩增也导致对EGFR-TKI药物奥希替尼耐药的机制。野生型EGFR的扩增会降低奥希替尼对其的作用，从而导致耐药性。有趣的是，通过外泌体转移，野生型EGFR可以传递到EGFR突变的敏感细胞，进一步增加对奥希替尼的耐药性。

随着奥希替尼治疗，约50%基线时EGFRT790M阳性的NSCLC患者可能会出现T790M丢失。此外，在T790M丢失的情况下，还可能出现多种替代耐药机制，如基因融合、MET扩增和SCLC转化。这种现象可能与瘤内异质性、选择压力和克隆进化等因素有关。由于出现了新的竞争性脱靶耐药机制，因此那些T790M缺失的NSCLC患者可能不适合用早期EGFR-TKI重新治疗。

EGFR独立耐药机制：

EGFR非依赖机制在奥希替尼耐药中比EGFR依赖机制更加明显和频繁，这可能是因为奥希替尼强力的抑制作用。

MET扩增

MET是一种癌基因，它与酪氨酸激酶相互作用，当与HGF配体结合时，可以激活下游信号通道。这个信号通路在肿瘤的迁移、凋亡、增殖、血管生成、侵袭和转移环节中起着重要作用。但MET扩增是早期EGFR-TKI的脱靶耐药机制，也是奥希替尼最常见的EGFR独立耐药机制。一项研究发现，一线奥希替尼耐药通常与MET扩增有关，而C797S耐药机制更常见于二线治疗中。

HER2扩增

HER2和EGFR是ErbB受体家族的成员，两者之间存在共同的下游信号通路。HER2通过直接激话EGFR的下游信号传导，参与了奥希替尼耐药的过程。在一些临床试验中，还发现了部分患者存在HER2扩增和外显子16跳跃突变，这些突变也与奥希替尼耐药有关。

其他酪氨酸激酶改变

AXL基因在肿瘤的增长、扩散和转移过程中扮演着重要的角色。AXL的高表现与各种癌症的不良预后有关，尤其是非小细胞肺癌。携带EGFR激酶突变的肺腺癌患者中，AXL的过度表达更为常见。AXL、EGFR和HER3之间的相互作用对于维持癌细胞的存活并对奥希替尼产生抗药性起着重要作用。此外，FGFR1扩增和IGF1R激酶的活化也会导致奥希替尼的耐药性。

致癌融合

研究发现，奥西替尼获得性耐药性的一个原因是致癌融合现象，这会激活旁路信号通路。在1%至10%的病例中都发现了致癌融合的现象。MATCH-R研究验证了多种与RET、FGFR3、MET、BRAF、ALK和NTRK1相关的基因融合事件。一些已确定的致癌融合，如CCDC6–RET、、AGK-BRAF、CAV1-MET、EML4-ALK、FGFR3-TACC3、GOPC-ROS1，TPM3–NTRK1被认为可以介导奥西替尼耐药性。

信号通路的改变

EGFR与其配体结合后激活下游信号通路，改变信号通路导致奥希替尼耐药性。RAS和RAF的突变赋予奥希替尼耐药性，而KRAS和BRAF突变在奥希替尼耐药性患者中检测到的比例较低。PIK3CA突变导致PI3K/AKT通路的持续激活，推动肿瘤进展、增殖、转移、侵蚀与治疗耐药性。在奥希替尼治疗进展的患者中，PIK3CA突变的发生率约17%。除此之外，PTEN的丢失也被列为奥希替尼的耐药机制。

细胞周期基因改变

约10-12%的患者在接受奥希替尼治疗后发现了细胞周期基因的变化。这些改变与中位PFS较短相关，即治疗效果较差。细胞周期相关基因的变化包括细胞周期蛋白D1、D2和E1基因，CDK4/6基因，CDKN2A基因等。这些基因的改变可能会影响患者对奥希替尼治疗的反应。

组织学转变

奥西替尼治疗进展的患者中，有2-15%的患者发生了从NSCLC向肺鳞癌（SCC）或小细胞肺癌（SCLC）的组织学转化。RB1和TP53的完全失活与肺腺癌中从NSCLC转化为SCLC的风险增加相关，表明这两种突变在SCLC转化中有预测价值。失活的RB1和TP53的情况下，需要通过组织活检确定组织学类型。另外，奥西替尼耐药性的机制之一是上皮间质转化（EMT），与NF-κB和TGFβ2相关。

04三代TKI耐药性后的治疗策略

肿瘤的时空异质性引发了复杂和多样的分子耐药机制，其中多种机制的并存和动态变化增加了制定合理有效治疗策略的难度。奥希替尼耐药性给EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来了巨大挑战。全面了解奥希替尼耐药机制有助于确定问题并探讨治疗策略，潜在的治疗方案包括靶向治疗、铂类化疗和免疫治疗。对于成功的长期治疗而言，奥希替尼耐药性是一个限制因素。

图3：奥希替尼耐药性后的程序包括通过组织活检和/或液体活检对患者进行检查，以确认EGFR突变是否存在，液体活检是一种无创、实用的动态监测方法，用于评估奥希替尼治疗期间的基因组状态。当三代EGFR-TKI治疗出现进展时，应进行组织活检和/或液体活检，来确认耐药机制，为治疗给予指导。如果存在有效的治疗方法，将采用相应的方案治疗，否则需要考虑临床前研究和临床试验，以进一步探索可行的治疗策略。

靶向治疗

早期靶向治疗

奥希替尼治疗后，NSCLC患者可能会经历T790M的丢失并获得三级突变，比如，单独的外显子19和C797s突变。对于这个群体来说，重新使用早期EGFR-TKI进行治疗似乎是有效的。除此之外，一些不常见的三级EGFR突变（例如L718X、G724S、L792H和G796S）会干扰奥希替尼与EGFR激酶结构域的结合，导致奥希替尼耐药性，但仍对早期EGFR-TKI敏感。吉非替尼和阿法替尼在对奥希替尼耐药性的患者中可能产生疗效，而达克替尼却对这一复合突变没有效果。然而给予重新一代EGFR-TKI并不一定完全有效，这可能是T790M的丢失与替换脱靶耐药机制的产生相关。这需要我们探索更多方法来预防或延缓奥希替尼新耐药机制形成。

一代和三代组合

根据T790M和C797S复合突变的等位基因背景，针对EGFR突变非小细胞肺癌的治疗，制定了不同的策略。若C797S和T790M突变位于不同的染色体上，可采用第一代和第三代抑制剂联合使用，有效抑制肿瘤生长。然而，如果这两个突变位于同一染色体上，则无论是单独使用EGFR-TKIs还是联合使用，都将无法产生效果。

布加替尼联合爱必妥

针对T790M和C797S顺式EGFR突变的联合治疗方案。替代方案包括使用Brigatinib、奥希替尼与安罗替尼或阿法替尼与阿帕替尼的联合用药，以及免疫检查点抑制剂联合铂类双药化疗。这些治疗方法显示出对T790M-C797SEGFR突变的患者有良好的疗效。一项回顾性队列研究报告称，布加替尼加西妥昔单抗的客观缓解率(ORR)为60%，中位PFS为14个月，而化疗组ORR仅为10%，中位PFS只有3个月左右。在两个病例报告中，奥希替尼加安罗替尼或阿法替尼加阿帕替尼分别实现了9个月的部分缓解和超过10个月的无进展生存期(PFS)。然而，目前还没有为这部分患者推荐标准治疗方案，还需要进行更多的临床试验来验证。

下一代EGFR变构抑制剂

针对C797S突变的NSCLC患者，通过开发下一代的EGFR抑制剂来克服奥希替尼耐药性的问题成为研究的焦点。其中，EAI045、JBJ-04-125-02、JBJ-09-063等抑制剂显示出很好的抑制作用。EAI045加西妥昔单抗在体外和体内对具有三重突变体(L858R/T790M/C797S)的Ba/F3细胞表现出显着的协同作用。此外，CH7233163和BLU-701也在治疗三重突变体方面表现出潜力。临床试验中，BLU-945的治疗使EGFR敏感突变（T790M/C797S）减少48%。此外，还有其他第四代EGFR抑制剂正在研究中。

虽然许多种变构抑制剂在临床前研究中表现出对奥希替尼耐药的非小细胞肺癌细胞生长有有效的抑制作用，然而部分尚未进行过临床试验。为了评估变构抑制剂在实际世界中的可行性，进一步的临床试验是必要的，以更深入地了解这种治疗策略的安全性和有效性。目前，关于治疗三级突变的潜在策略的综述总结如图4a所示。

图4：奥希替尼耐药的靶向治疗方法，a包括针对不同耐药机制的治疗方案以及常见的脱靶抵抗机制。针对顺式C797S/T790M奥希替尼耐药，联合使用布加替尼和西妥昔单抗已被证明有效。对于反式C797S/T790M耐药，奥希替尼和一代EGFR-TKI联合用药可提高治疗敏感性。单独C797S和其他三级EGFR突变患者可能对早期EGFR-TKI重新敏感。为克服C797S介导的奥希替尼耐药性，目前正在研发新型EGFR抑制剂。b根据现有证据，奥希替尼联合相应靶点抑制剂的联合用药是最主要的治疗策略。

针对脱靶抵抗机制:

联合MET抑制剂

MET扩增是导致奥希替尼耐药的常见机制之一，占5%-24%。奥希替尼和MET抑制剂的联合用药被认为是克服MET扩增相关耐药性的有效手段。临床试验结果显示，克唑替尼和奥希替尼的联合用药对于EGFR突变阳性NSCLC患者具有良好的疗效,ORR为81.8%,中位PFS为6个多月。TATTON研究中的中期结果表明，奥希替尼加沃利替尼具有良好的安全性和耐受性，并且显示出有希望的抗肿瘤活性，奥希替尼加沃利替尼300mg组和奥希替尼的ORR分别为64%和48%，中位PFS分别为9.1个月和7.6个月。此外，还有奥希替尼联合其他MET抑制剂卡马替尼和替泊替尼均获得了临床改善效果。

奥希替尼联合其他酪氨酸激酶受体抑制剂

奥希替尼产生耐药的机制包括HER2扩增，FGFR1高表达，IGF1R通路的激活以及AXL的高表达。研究发现，透过联合使用FGFR抑制剂和AKT抑制剂的方案可以更有效地克服EGFR-TKI耐药，这表明抑制FGFR1-AKT通路可能是一种有前景的治疗策略。IGF1R通路激活导致奥希替尼产生耐药，体内研究表明，联合使用林赛替尼（IGF1R抑制剂）可以延缓耐药。AXL的高表达会促使奥希替尼产生耐药，而联合使用AXL抑制剂（NSP1034）则是一种解决方案。然而，在当前阶段面对这种突变时，标准的铂类双重化疗可能是一种实用的治疗策略。

奥希替尼与致癌融合抑制剂联合使用

致癌融合作为致癌的驱动因素，通过激活旁路信号通道，在1-10%的病例中观察到获得性耐药性，联合用药是一种相对可行的治疗策略。然而，不同的致癌融合患者可能需要不同的联合方案。一项体外研究表明，CCDC6-RET融合导致奥希替尼耐药性，使用奥希替尼加BLU-667（RET抑制剂）可以重新获得敏感。一项回顾性分析显示，当出现CCNYL2-RET融合时，奥西替尼联合卡博替尼治疗PFS为5个月左右。而出现GOPC-ROS1重排时，可以奥希替尼联合克唑替尼，这个组合也可以在MET融合的患者里面取得部分缓解，同时在EML4-ALK融合里面同样有效。BRAF融合也是耐药机制之一，有研究报道尽管奥希替尼和曲美替尼可以抑制癌细胞增值，但因副作用太大而终止了治疗。这一现象表明，并非所有此类联合策略患者都是可以耐受和可行的，而联合用药可能存在毒性和耐受性问题，需要进一步研究评估出适用性的治疗方案。

奥希替尼加下游转录因子抑制剂

EGFR下游转录因子由PI3K通道、MAPK通道和JAK/STAT通道组成。KRAS、NRAS、并且BRAF基因突变是MAPK通路的主要变化，导致耐药性。通过抑制MEK/ERK可以克服对奥希替尼的获得性耐药性。奥希替尼和司美替尼联合用药可抑制耐药性的发展。TATTON研究显示，奥希替尼联合司美替尼既往接受过EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR基因突变NSCLC患者中，ORR为42%，中位DOR为16.6个月，副作用可控。奥希替尼与曲美替尼联合可以克服KRAS基因突变诱导的对奥希替尼的耐药性。案列表明，奥希替尼、达拉非尼和曲美替尼联合疗法在两名BRAFV600E基因突变介导的奥希替尼耐药的NSCLC患者中PFS分别为13个多月和7个多月。

PIK3CA基因突变还会导致PI3K/AKT通道不断激活，促进耐药性的产生。研究发现，抑制PI3K110α和110β能够逆转NSCLC细胞中的多药耐药性。另外，mTOR是PI3K/AKT通路的下游转录因子，利用奥希替尼联用达克利司（dactolisib）是克服对奥希替尼耐药性的一种策略。目前一项沙帕色替（sapanisertib）联合奥希替尼相关研究正在进行，可以治疗此前一线奥希替尼耐药的患者。另外，一项回顾性分析表明，奥希替尼加阿司匹林的联合用药显示出强大的抗增殖和促凋亡作用，并且相比单独使用奥希替尼，其中位无进展生存期明显延长，45名患者PFS（15.3个月VS9.3个月）。目前还在进行一项观察性试验，以评估奥西替尼加阿司匹林联合治疗方案治疗PI3K通道改变患者的可行性。

JAK/STAT通道的激活与多种癌症相关，特别是STAT3磷酸化升高与药物反应不良相关。研究发现，在非小细胞肺癌异种移植模型中，奥希替尼与戈利多西替尼联用能够抑制肿瘤进展。另外，奥西替尼和伊他替尼正在临床试验中。然而，由于不同转录因子之间的串扰，单一通路难以克服奥西替尼耐药，因此抑制多种途径可能是更合适的策略。然而，抑制多种转录因子可能会干扰正常的生理功能，风险效益需要多方论证和评估。

和CDK4/6靶向药物联合

CDK靶向药物对于抑制细胞周期转变和治疗奥希替尼耐药具有潜在作用。奥希替尼联合CDK4/6靶向药物（帕博西尼/阿贝西利）可以有效阻止奥希替尼耐药细胞的增殖，并降低了Rb磷酸化水平。CDK7靶向药物也被探索作为针对NSCLC患者奥希替尼耐药的治疗选择。目前正在进行临床试验研究CDK4/6靶向药物与奥希替尼联合治疗奥希替尼耐药患者中的临床益处。此外，ORCHARD研究中生物标志物驱动的联合治疗策略被用于评估治疗具有靶向耐药机制的NSCLC患者的临床获益。

EGFR非依赖性机制的潜在靶向治疗策略如图4b所示

化疗

尽管奥希替尼查明有多种靶向和脱靶耐药机制，但还有30-50％的耐药机制未知。对于没有靶向耐药机制的患者，靶向治疗不可行，铂类双联化疗是实用的方法。一项回顾性研究表明，对于奥希替尼耐药患者，化疗比非化疗方案表现出更好的生存趋势，中位OS为25.0个月VS11.8个月，而PFS方面却相差不大。另外，小细胞肺癌SCLC转化是奥希替尼耐药性的重要机制，发生于2-15％的病例中。铂类双联化疗方案顺铂-依托泊苷PFS为7.7个月。回顾性分析表明，铂类依托泊苷在SCLC转化患者中的临床缓解率为54%，中位OS为10.9个月，中位PFS为3.4个月。在化疗过程中联合EGFR-TKI存在争议。但在NEJ009III期试验中，一线易瑞沙+培美曲塞比+卡铂对比单药易瑞沙PFS（20.9个VS11.9个月），OS（49.0个月与VS38.5个月），有临床改善。

目前，一线奥希替尼治疗进展后开始化疗是否继续奥希替尼的临床数据有限。而在二线治疗中奥希替尼联合卡铂-培美曲塞对比奥希替尼单药治疗的中位PFS15个多月VS14个个多月，ORR分别为71.4%VS53.6%。可以看到奥希替尼加化疗的联合治疗不能提高二线治疗的生存率。同时在COMPEL和FLAME研究中，也并没有证据表明联合方案带来临床获益。但是考虑到奥希替尼对脑转移的疗效和耐受性安全性，在开始二线化疗时继续使用奥希替尼被认为是可行的治疗方案。

免疫疗法

免疫检查点抑制剂

铂类化疗是晚期NSCLC患者无基因突变的一线治疗方法，但PD-L1表达方式≥50%的病人，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗是首选。派姆单抗在无靶向基因突变NSCLC患者中表现出良好的疗效，PFS10个多月VS化疗6个月和ORR44.8%VS化疗27.8%。而二线总生存期（OS）也延长到15个月左右。然而，在EGFR突变患者中，ICI单一疗法的效果较差。除此之外，免疫治疗还提高了超进展的风险。

既然一线效果不佳，为了提高治疗效果，CAURAL试验进行了奥希替尼联合德瓦鲁单抗（durvalumab）对比单用奥希替尼治的比较。然而，由于联合治疗中不良事件的增加，研究被提前终止。此外，通过研究还发现，序贯使用ICI和奥希替尼时，出现了严重的免疫不良反应。因此，在近期接受ICI治疗的患者使用奥希替尼时需谨慎。

研究发现，免疫疗法和化疗的联合作用可以带来更好的临床获益，特别是在在无ALK或EGFR基因突变非小细胞肺癌患者中。化学免疫疗法作为一线治疗的方案在这些患者中具有潜力。然而，对于EGFR突变患者来说，免疫治疗的生存获益尚不清楚，因为大多数免疫治疗临床试验排除了这部分患者。不过，派姆单抗联合多西他赛在EGFR突变患者中表现出明显的获益。此外，添加阿特朱单抗和贝伐单抗可显著改善EGFR突变NSCLC患者的无进展PFS和总生存OS。总而言之，这些结果表明ICI和抗血管生成药物对EGFR突变环境中NSCLC患者的化疗具有一定的协同作用。

抗VEGF抗体

研究发现，VEGF通路与EGFR-TKI耐药具有一定相关性。与单独使用特罗凯相比，在特罗凯中添加贝伐珠单抗可显着改善PFS（18个月vs.11个多月）。而在一线奥希替尼的单药与贝伐珠单抗联合奥希替尼的治疗被证实PFS没有改善。同时，在二线治疗中也出现类似的结果。因此，不同的EGFR-TKI引起的肿瘤异质性可能解释了特罗凯联合贝伐珠单抗与奥希替尼的联合贝伐珠单抗的生存获益差异。此外，一项I期研究显示雷莫芦单抗加奥希替尼的在EGFR突变NSCLC患者中表现出安全性和肿瘤抑制性。

抗EGFR抗体

除了使用EGFR-TKI抑制剂以外，还可以通过阻断EGFR配体结合区域抗EGFR抗体药物进行治疗。其中，通过联合使用西妥昔单抗、奥希替尼和曲妥珠单抗可以预防奥希替尼耐药。此外，在EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者中，奥希替尼联和爱必妥显示出较好治疗效果。另外，当与化疗联合使用时，抗EGFR单克隆抗体耐昔妥珠单抗可延长末期磷状非小细胞肺癌病人的存活期。同时几个临床研究正在评估耐昔妥珠单抗联合奥希替尼的疗效。

双特异性抗体

双特异性抗体是一种可以同时靶向两个特定分子的抗体，对于癌症治疗可能具有抑制疗效。临床研究显示，埃万妥单抗对于具有EGFR-TKI耐药性的EGFR突变NSCLC细胞具有一定的治疗活性，并且在携带外显子20ins的患者中也表现出抗肿瘤功效。此外，CHRYSALIS研究还表明，阿米万他单抗联合拉泽替尼在奥希替尼耐药的情况下显示出抗肿瘤活性，进一步的临床开发对于这种双特异性抗体在奥希替尼耐药后治疗的可行性都非常重要的。

CHRYSALISI期研究显示，amivantamab在铂类化疗进展后的外显子20ins驱动的NSCLC患者中产生了40%的ORR、8.3个月的PFS和22.8个月的OS，具有可耐受的安全性[210]。基于CHRYSALIS令人鼓舞的结果，amivantamab于2021年5月21日首次获得FDA批准，用于治疗具有外显子20的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，这些患者在铂类化疗中出现进展[211]。此外，CHRYSALIS研究还表明，阿米万他单抗联合拉泽替尼在奥希替尼耐药的情况下显示出抗肿瘤活性，MARIPOSA研究正在进行中，以比较阿米万他单抗联合拉泽替尼与单独使用奥希替尼一线治疗的临床获益。EGFR突变非小细胞肺癌更重要的是，与ABCP方案类似，MARIPOSA-2试验旨在评估ALCP方案（阿米万他布、拉泽替尼、卡铂和培美曲塞）、ACP方案（阿米万他布、卡铂和培美曲塞）和CP方案（卡铂和培美曲塞）用于治疗奥希替尼失败后的EGFR突变NSCLC患者。这项研究将很有可能提供一种新的治疗策略来解决奥希替尼耐药的棘手问题。

抗体-药物偶联物

抗体药物偶联物（ADC）是一种新型化合物，通过将抗体和细胞毒性药物结合起来，可以通过靶向肿瘤细胞上的肿瘤抗原来发挥抗肿瘤作用。ADC具有较高的特异性和较小的毒性，对于治疗肿瘤具有更强的疗效。已经开发出多种ADC用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤，其中T-DM1是第一种获批用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌实体瘤的ADC。然而，在HER2阳性非小细胞肺癌患者中，T-DM1的治疗效果有限。相比之下，T-Dxd在临床上显示出了较好的疗效。在DESTINY-Lung01研究中，T-Dxd在之前接受过治疗的HER2突变肺癌患者中，达到了8.2个月的中位无进展生存期（PFS）和17.8个月的中位总生存期（OS），而且其安全性可控。目前，T-Dxd已经获得了美国（FDA）的加速批准，可以用于治疗携带HER2突变的非小细胞肺癌患者。

抗体药物偶联物（ADC）是一类治疗肿瘤的新型药物，它是由单抗、细胞毒性药物和连接体构成。ADC通过与肿瘤细胞表面的特定抗原结合，并通过胞吞作用内化进入细胞内部。一旦进入细胞内，ADC会在内涵体中被降解，释放出细胞毒性药物。这些细胞毒性药物会引起DNA断裂和微管破坏，最终导致肿瘤细胞死亡。ADC的核心作用机制是通过特异性地作用于肿瘤细胞，实现治疗效果。与传统化疗相比，ADC具有更好的选择性和减轻毒副作用的潜力。

HER3(ErbB3)在EGFR突变的NSCLC中表达，但其是否会导致EGFR-TKI耐药性尚未确定。德帕瑞妥单抗（HER3-DXd，U3-1402）是针对EGFR-TKI耐药NSCLC的靶向ADC，已在HERTHENA-Lung01研究中证明了治疗奥希替尼耐药NSCLC的抗肿瘤活性。同时，HERTHENA-Lung02临床试验也评估HER3-DXd在EGFR-TKI治疗进展的NSCLC中的抗肿瘤活性。

特立妥珠单抗(ABBV-399)是针对c-Met阳性NSCLC的MET靶向ADC，在两项一期研究中有抑制肿瘤效果。ABBV-399在单药疗法和与其他药物联合疗法中的疗效正在进行中的试验中进行研究。

TROP2是一种在某些实体瘤中高表达的细胞内信号传导转导器，（Dato-DXdDS-1062a)和(IMMU-132)是针对TROP2的靶向ADC，也显示出治疗NSCLC耐药后的的临床活性。

图6包括各种潜在的治疗策略，包括靶向治疗、化疗和免疫治疗。

05脑转移的治疗策略

脑转移在NSCLC中相当常见，给患者的生活质量和预后带来了不良影响。由于血脑屏障的存在，有效药物对颅内病灶的渗透性较低，这导致了脑转移治疗有效率低。然而，奥希替尼作为一种治疗NSCLC的药物，表现出了强大的血脑屏障渗透能力，显示了在脑转移患者疗效上的良好结果。在AURA3试验（T790M突变NSCLC患者ORR为70%，PFS为11.7个月而化疗组ORR为31%，PFS为5个多月）和FLAURA2研究（与标准一线厄洛替尼对比ORR（91%VS68%）和更长的PFS（未达到与13.9个月）的结果都表明，奥希替尼治疗脑移患者疗效显著，。并且在ADAURA试验中，使脑转移患者复发的风险降低了82%

BLOOM研究发现在EGFR基因突变软脑膜转移NSCLC患者中，高剂量（160mg/日/一次)奥希替尼有良好活性(ORR为62%，中位OS为11个月，中位PFS为8.个多月月。AURA系列研究的回顾性分析显示标准剂量奥希替尼对软脑膜转移有良好活性，ORR为55%，中位OS为18.8个月，中位PFS为11.多个月。奥希替尼l疗效显著。CNS进展对于NSCLC患者的管理是一个挑战。对于脑转移进展，奥希替尼可以结合局部治疗和其他治疗策略来进行管理。对于脑转移进展患者，奥希替尼剂量增加至160mg可能是一个可行的治疗替代方案。

奥希替尼治疗后脑转移进展是不可避免的。.需要明确是否存在颅外病变进展。可以使用上述提到的策略来解决颅外病变进展情况。对于仅出现颅内进展的患者可以考虑采取的措施包括：如果是单个病灶的进展可以采用持续奥希替尼加局部治疗，比如手术或者立体定向放射治疗。如果是多灶性脑转移进展患者建议采用铂类化疗后联合或不联合安维汀进行全脑放疗。

讨论和展望

奥希替尼在治疗EGFR突变NSCLC患者中表现出显著的临床活性。奥希替尼使用过程中会产生耐药性，已有多种获得性耐药机制被确定。持续微创的二代NGS液体活检基因技术有助于识别新出现的耐药机制。组织活检和液体活检在检测引起奥希替尼耐药的分子改变方面发挥互补作用，如果怀疑是组织学转化耐药时，应该进行肿瘤组织活检来确认。开发药物克服药物耐药性是一个紧迫且不可或缺的挑战，新技术和治疗策略有望改善治疗效果。

尽管对于奥希替尼的某些耐药机制已经有所了解，但其他耐药机制仍然是未知的，因此需要进一步研究来扩大奥希替尼的耐药范围。通过全面了解奥希替尼的耐药机制，可以探索个体化治疗方案，以对抗奥希替尼的耐药性并实现精准治疗，提高非小细胞肺癌患者的生活质量和生存率。

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