股骨头坏死临床药物防治专家共识(2022年)

股骨头坏死又称股骨头缺血性坏死(osteoneerosis of femoral head，ONFH)是指由于各种原因(机械、生物等)使股骨头血流循环中断、股骨头的活性成分死亡及随后修复的一系列复杂病理过程[1]。我国ONFH患者发病年龄集中在40～50岁[2]，男性患者居多，ONFH的病因分为创伤性和非创伤性，其中激素性股骨头坏死在非创伤性股骨头坏死的病因分类中占据一半以上[2-3]，其他还包括酒精性、特发性等。ONFH具体的发病机制尚待研究，本病与外伤、酗酒、应用激素等密切相关，因此，将髋部创伤、大剂量长时间应用糖皮质激素、长期大量饮酒、高凝低纤溶倾向和自体免疫性病且使用糖皮质激素和有减压舱工作史列为高危人群[4]。吸烟、肥胖等增加了ONFH的患病风险，认定这些因素与ONFH相关[5]。

1 股骨头坏死病理与防治概述

ONFH的病理特点为股骨头微循环障碍后出现骨细胞死亡，肉芽组织长入修复，骨坏死与肉芽修复往往同时进行。若修复能力较强，则股骨头在坏死早期即可完成修复；若修复能力较弱，则髋关节负重区会出现塌陷后期将继发骨关节炎，在临床工作中后者多见。在典型的ONFH病理切片上，从外到内大体可分为关节软骨层、软骨下骨层(可被骨坏死累及)、坏死组织层、肉芽组织层、新生骨组织层和正常骨组织层[6]。

ONFH的临床表现：早期多为腹股沟、臀部和大腿部位为主的关节痛，偶伴有膝关节疼痛。疼痛间断发作并逐渐加重，如果是双侧病变可呈交替性疼痛。ONFH早期可无临床症状，常通过拍摄X线平片或MRI检查而发现。ONFH的典型体征为腹股沟区深部压痛，可放射至臀或膝部，“4”字试验阳性。体格检查还可有内收肌压痛，髋关节活动受限，其中以内旋、屈曲、外旋活动受限最为明显。

X线检查一般采取正位和蛙式位，是ONFH影像学诊断的重要依据。CT检查可发现早期细微骨质改变，确定是否存在股骨头塌陷，以及明确ONFH范围。MRI检查是一种有效的非创伤性的早期诊断方法，也是金标准。MⅪ检查对ONFH具有较高的敏感性，表现为T1WI局限性软骨下线样低信号或T2WI“双线征”[5]。

ONFH的诊断主要依靠临床表现和MRI，患者出现ONFH典型临床表现和MRI表现即可确诊[5]。如果x线和CT检查有典型改变，亦可作为确诊的参考依据。依靠X线、CT和MRI检查可确定ONFH分期与分型，为后续治疗方案的选择提供支持。

ONFH的治疗方法很多，疗效各不相同，应做出个体化选择，但总的治疗目标是一致的，即延缓疾病进程，塌陷前期预防塌陷；围塌陷期则增强骨质，改善症状防止进一步塌陷；若塌陷严重，则进行换髋治疗。ONFH的治疗可分为3部分，即非手术治疗、保髋手术治疗和人工关节置换术。对于ONFH的治疗方案，应根据患者的病变分期、分型、年龄、职业、依从性、医院条件和医师技术等全面考虑，个体化选择治疗方案。

近几年关于ONFH的指南和专家共识有很多，包括成人股骨头坏死诊疗标准专家共识(2012年版)[7]，股骨头坏死临床诊疗规范(2015年版)[4]、成人股骨头坏死临床诊疗指南(2016)[8]和中国成人股骨头坏死临床诊疗指南(2020)[5]，但这些专家共识都缺乏对ONFH药物治疗的系统阐述。基于此，中国微循环学会骨微循环专业委员会组织专家组，回顾国内外相关文献，结合国内实际临床应用经验，编写了《股骨头坏死临床药物防治专家共识》，旨在进一步指导临床安全、有效、规范和经济地使用ONFH治疗药物，为ONFH患者髋关节健康以及提高生活质量提供相应的参考。

2 股骨头坏死药物防治的临床价值

目前尚无防治ONFH的特效药物，但经过一定的基础研究与临床实践探索，学者发现具有改善ONFH发生、发展及预后的辅助药物种类，尤其是应用于早期ONFH效果更为明显。早期0NFH包括国际骨循环协会(Association Research Circulation Osseous，ARCO)分期I、Ⅱ期或Ⅲa期，尤其是I期与Ⅱ期病例，此时患者MRI检查有异常，但尚未出现软骨下骨折、坏死部分骨折或股骨头关节面扁平，即股骨头塌陷[9]。I期病例，是应用药物治疗的黄金时期，未形成硬化带“阻挡”，若治疗恰当，促进骨坏死病灶修复，可有效控制疾病进程，防治股骨头进展，乃至塌陷。

长期以来，患者因ONFH就诊时已是晚期，在治疗的选择上以手术治疗为主，渐渐忽略了药物治疗。随着MRI技术的开展以及对ONFH的早期筛查，临床上越来越多的ONFH患者在病变早期就诊，药物治疗在ONFH的整体治疗中地位也不断提高。药物治疗具有简便易行、疗效可靠及依从性好等优点。目前0NFH的药物治疗采取个体化治疗方案，需要临床医生充分了解患者的发病原因、疾病进展，治疗药物的药理机制、适应证和不良反应及应急处理，还需要西医与中医相互配合，使不同药物相互配合，协同发挥作用。

然而，目前在ONFH治疗过程中不正确、不合理用药的现象屡屡发生，这一方面会影响疾病治疗，造成医药资源浪费；另一方面会增加药源性疾病的发病率，甚至会出现医疗不良事件。迄今为止，并没有专门针对ONFH合理用药的相关共识。因此，指导ONFH患者合理用药，是临床亟待解决的问题之一。

3 股骨头坏死药物的种类、特性、安全性

3.1.1 抗凝、抗血小板、扩血管类 目前ONFH的发病机制主要包括机械性原因、血栓栓塞和血管外压迫等[1]，其中非创伤性ONFH的主要发病机制为血栓栓塞。因此，推测此类药物可以减少殷骨头微血栓的形成，使骨内静脉压下降，改善股骨头附近血液循环，逆转缺氧，较少骨细胞死亡，促进骨愈合和骨修复[10]。GUO等[11]的研究表明，抗凝剂对原发性ONFH有积极的治疗效果。刘保一等[12]的研究也表明抗凝剂和血管扩张药物可预防股骨头糖皮质激素诱发的骨坏死，减少疾病进展或改善生活质量。ALBERS等[3]的研究表明具有抗炎和抗血栓作用的乙酰水杨酸可能对延缓早期ONFH疾病进展有益。同时，CAO等[14]研究认为，保髋药物防治ONFH仅能针对特定病因开展个体化治疗。MONT等[15]提出不同的观点，认为非手术治疗在阻止非创伤性ONFH病情进展方面通常是无效的。

(1)适应证。适用于ONFH的早期患者，尤为血栓栓塞性因素。

(2)禁忌证。有出血危险的器官损伤；对肝素、低分子肝素及其衍生物过敏；有与使用低分子肝素有关的血小板减少症病史的患者；产后出血及严重肝、肾功能不全者；严重高血压，严重颅脑损伤的患者和急性感染性心内膜炎患者。

(3)分类。①抗凝药：抗凝药对于早期非创伤性ONFH患者，尤其是血栓栓塞造成的股骨头微循环障碍治疗效果最佳。目前临床上常用肝素类，如低分子肝素、依诺肝素；维生素K拮抗剂类，如华法林、双香豆素。②抗血小板药：目前临床上常用环氧合酶(cyclooxygenase，COX)抑制剂类，如阿司匹林，这类药物通过其抗凝作用以及对血管内皮的保护，副作用相对较少，在ONFH治疗过程中，可以改善疾病进程。③扩血管药：扩血管类药物可以促进血管重建，同时可以减轻ONFH患者髋部疼痛及骨髓水肿。目前临床上常用的有前列地尔/伊洛前列素等。

3.1.2 抑制破骨与增加成骨药 ONFH早期病理改变表现为破骨细胞活跃，存在骨质吸收、骨小梁破坏，这部分患者钙盐或矿物质流失较为严重，往往伴发局灶性骨质疏松症，同时ONFH后期会出现股骨头不可逆性塌陷。为了延缓这一进程，抑制破骨、增加成骨药物显得格外重要。临床常用的药物为双膦酸盐类[18]，如阿仑膦酸钠，与骨内羟磷灰石有强亲和力，能抑制破骨细胞活性，通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用。其特点是抗骨吸收活性强，无骨矿化抑制作用。适当剂量的活性维生素D及其类似物如骨化三醇等，促进骨形成和矿化，抑制骨吸收。HONG等[19]的研究表明，阿仑膦酸盐能有效延缓股骨头塌陷，且在改善关节功能和减轻髋关节疼痛方面具有积极的短期和中期疗效。RAMACHANDRAN等[20]研究发现双膦酸盐在治疗青少年创伤性股骨头骨坏死方面可能起到辅助作用。但也有研究表明接受双膦酸盐治疗的ONFH患者没有显著改善，因此，只能推荐有限的使用[21]。

(1)适应证。适用于伴发局部骨质疏松或骨量下降的ONFH患者，也可辅助用于股骨头塌陷的防治。

(2)禁忌证。口服双膦酸盐类药物可能出现食管炎、食管溃疡和食管糜烂等不良反应，罕有食管狭窄；此外，肾功能损害者、骨软化症患者禁用；孕妇、哺乳妇女、青少年儿童以及低钙血症、对本品过敏者禁用。长期应用活性维生素D患者应该检测血钙和尿钙水平。

3.1.3 降脂药

ONFH患者血清脂联素水平低于健康者，导致其破骨细胞增加对骨的吸收、减弱成骨细胞活性、使矿化骨基质减弱进而减少骨量。他汀类降脂药可以提升脂联素水平，抑制破骨细胞活性，增加成骨细胞活性，延缓ONFH病情进展。PRITCH-ETT等认为他汀类药物可降低接受激素治疗的患者发生骨坏死的风险。他汀类药物单独治疗ONFH的临床试验较少，未来仍需进一步探索。

(I)适应证。适用于接受全身类固醇治疗的ONFH患者和伴发高脂血症的ONFH患者。

(2)禁忌证。对他汀类药物过敏者；活动性肝病患者；严重肾功能损害的患者；肌病患者；同时使用环孢素的患者；妊娠期问、哺乳期间，以及有可能妊娠而未采用适当避孕措施的妇女等。

3.2 中药

中药可贯穿ONFH整个治疗过程，需遵循辨证施治原则，根据患者体质及发病阶段，分清虚实寒热，灵活运用益气健脾、行气祛痰、活血化瘀、补益肝肾、交通心肾等治疗原则，选方择药，配伍治疗。LI等的多中心随机对照研究表明仙灵骨葆胶囊可有效预防免疫炎症性疾病患者激素长期应用所致的ONFH。HUANG等也发现中草药健脾活骨方在激素相关ONFH治疗中显示出预防股骨头塌陷，延迟全髋关节置换术和维持身体功能的积极作用。

3.3 骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)疗法

主要用于保髋手术联合使用。BMP可以直接诱导成骨，亦可在骨坏死部位通过影响血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达而诱导血管生成，进而促进成骨。目前临床研究应用较多的是重组人骨形成蛋白-2(recombinanthuman bone morphogenetie protein-2，rhBMP-2)。SUN等认为，rhBMP一2可能提高骨修复的临床疗效和质量，且此种治疗方案对ARCOII期或中日友好医院分型(China-Japan Friendship Hospital，CJFH)中C型和L1型患者治疗效果较好。动物实验表明联合双膦酸盐类可以表现出更好的效果，但未来仍需进一步临床研究。

3.4 干细胞疗法

干细胞疗法常常与髓芯减压联合应用，添加骨髓单个核细胞浓缩液(bone marrow aspirate concentrate，BMAC)可以增加股骨头坏死区的局部骨量[30]，临床上常用的是间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)，MSCs可以分化为成骨细胞和血管内皮细胞，产生成骨成血管耦联机制，还可以通过旁分泌效应产生生长因子，促进坏死区的血循环修复[33]。MAO等研究认为对于年轻(＜40岁)且股骨头尚未塌陷的患者，使用髓芯减压联合干细胞疗法可以有效缓解0NFH病变进程。

3.5 富含血小板血浆疗法(platelet-rich plasma，PRP)疗法

富含血小板血浆常常与髓芯减压联合应用，可以诱导血管生成和骨生成，从而加速骨愈合，抑制坏死病变中的炎症反应，以及预防糖皮质激素引起的骨细胞凋亡。HAN等研究认为作为髓芯减压的辅助疗法，使用PRP可以通过诱导骨活性和刺激坏死病变中干细胞的分化，进而改善早期ONFH患者的治疗，且当与干细胞和骨移植物联合使用时效果更佳。

4 股骨头坏死用药的合理性和基本原则

ONFH药物治疗的目的是减轻或消除疼痛不适症状，改善股骨头内微循环，促进成骨修复，延缓病情进展，提高患者生活质量，多以口服抗凝、降脂和抑制破骨、促进成骨的中西医药物为主要治疗方式。因此，根据ONFH患者病情分期，尤其是股骨头是否塌陷，进行个体化合理药物治疗是十分必要的。

4.1 不同分期选用药物的合理性

4.1.1 股骨头塌陷前期 患者在股骨头塌陷前，临床症状不明显，大多仅存在MRI异常，此时正是药物治疗的黄金时间，抗凝、降脂、扩血管、抑制破骨、增加成骨这几类药物均可选用，注意结合患者的自身状况，如血压、血脂，个体化选用药物，同时可结合中药制剂，内服或外用，以补益肝1肾、活血通络、强筋健骨为原则，改善骨代谢、缓解疼痛。但若出现腹股沟区有明显疼痛，也多为骨髓水肿造成，预示着股骨头坏死区发生头内不稳定，即将进展至围塌陷期。

4.1.2 股骨头围塌陷期但不采取全髋关节置换术 患者此时临床症状多为典型症状，此时仅靠药物治疗无法延缓疾病的进程，改善症状的治疗效果也不佳。因此，往往选用保髋手术联合药物治疗，此时的药物治疗除了抗凝、降脂、扩血管、抑制破骨、增加成骨这几类药物，可在术中使用BMP、PRP或干细胞疗法。同时中药治疗也非常重要，配合采用活血化瘀通络、益肾健骨中药，可以提高保髋手术效果。

4.2 不同个体用药的合理性

4.2.1 合并基础疾病

(1)心脑血管疾病。ONFH患者心脑血管疾病发病率高于正常人群，因此临床工作者需更加关注患者心脑血管功能，若存在严重心脑血管疾病和风险，需与相关科室联合诊治，慎用对心脑血管疾病影响大的药物。尤其注意选用扩血管药对心脑血管的影响，同时监测血压，调整扩血管药或降压药剂量。

(2)糖尿病。2型糖尿病是老年患者常见疾病之一。2型糖尿病患者，胰岛素不足可以通过多种途径影响骨基质的形成及其矿化，或促进骨吸收而产生骨质疏松。加上末梢神经病变而出现深浅感觉消失，关节运动反射调节障碍，关节和韧带负荷不平衡，当负重时，易引起股骨头塌陷变形，压迫骨内微血管引起缺血，继而导致ONFH。因此，控制血糖水平、改善股骨头微循环是治疗0NFH合并糖尿病的主要措施。

(3)消化道疾病。若存在严重消化道疾病和风险，需与消化内科联合诊治，慎用对消化道影响大的药物。尤其需要注意增加成骨类药物，如双膦酸盐类。其主要不良反应体现在消化道反应，因此，注意监测患者消化系统症状，及时调整药量或采取措施保护消化道。

4.2.2 年龄

ONFH可以发生在各个年龄段，主要累及群体为中青年，但老年人也会受累，多数患者不到不得已不愿手术，同时老年患者器官功能减退，伴发基础疾病较多也会增加手术风险。因此，药物治疗越来越重要。老年ONFH患者选用药物需注意：用药时应尽量使用最小有效剂量、缩短用药时间；密切观察不良反应；老年患者合并症较多，用药情况复杂，注意仔细询问病史，避免药物之间不良反应发生；密切关注病情进展情况，及时调整治疗方案；老年人肝肾功能下降、代谢能力差，注意及时调整药量。对于比较年轻的ONFH患者，多数为运动创伤导致，或为特发性，治疗应以尽可能保留髋关节为目的[41]，早期药物治疗显得格外重要。若不能有效缓解病情进展，可能面临全髋关节置换术以及数次翻修手术，增加患者身心和经济压力。

4.2.3 原发病

非创伤性ONFH患者中有一半以上的患者服用过激素，而在这些患者中，大多数患者有自身免疫性疾病，系统性红斑狼疮居多。此外，还有肾病、面神经麻痹、血液系统疾病、器官移植等。在ONFH的治疗过程中，此类患者治疗难度较大，既要延缓ONFH病情进展，又要关注原发病的治疗，在激素类药物的剂量上需两者兼顾，必要时请相关科室医生协作。

4.3 合理用药的注意事项

(1)使用抗凝、抗血小板类药物时一般选用1种即可，可联合扩血管类药物，但应注意检测患者凝血功能，防范心脑血管疾病。(2)所有用药应严格按照药品说明书使用，注意不同种药物之间是否存在相互反应，对患有基础疾病、原发病患者，合理调整用药剂量。(3)老年患者注意检测肝肾功能，若出现肝肾功能异常，及时评估，采取减量或停药处理。(4)因用药时间较长，注意长期用药引起的药物不良反应，按时评估，及时处理。

5 股骨头坏死临床药物防治专家共识要点

(1)治疗原则。ONFH应采取“早发现，早治疗”的治疗措施，采用个体化中西医结合治疗，提升治疗效果。

(2)药物应用。①抗凝、抗血小板、扩血管类药物，可以改善股骨头内血液循环，逆转缺氧，减少骨细胞死亡，促进骨愈合。②抑制破骨、增加成骨药，可以促进局部成骨修复，改善骨质疏松，延缓病情进展，预防股骨头塌陷。3他汀类降脂药可以提升脂联素水平，抑制破骨细胞活性，增加成骨细胞活性，延缓ONFH病情进展。④中药治疗则根据不同分期和患者体质，在健脾调肾的基础上，辅以活血、通络、祛痰、利湿，根据患者的不同临床证候表现而选择个体化的防治方法。⑤抗凝、降脂、扩血管、抑制破骨、增加成骨这几类药物一般2种或3种联合应用，可以达到较好的治疗效果。⑥ONFH围塌陷期或塌陷前期的骨坏死范围较大的病例，可以采用BMP、干细胞疗法、PRP、中药与保髋手术协同治疗。

6 结语

ONFH应早发现早治疗，尤其是药物治疗，其目的是改善股骨头微循环，促进成骨修复，延缓病情进展，增强骨质，预防股骨头塌陷或改善关节功能，提高患者生活质量。应根据MRI、股骨头坏死血运变化表现、骨坏死分期、分型、坏死体积、关节功能及患者年龄、职业及对保存关节治疗的依从性等因素综合考虑制定治疗方案。本共识仅为基于文献及临床经验的专家指导性意见，不作为强制性执行的要求，更不作为法律依据。临床中可以根据当地的实际条件因地制宜，制定适合患者的个体化防治措施。

利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。基金经费支持没有影响文章观点。

《股骨头坏死临床药物防治专家共识2022年》编写委员会

编写执笔人：

杨旭(北京大学医学部)

张庆宇(山东省立医院骨科)

高福强(北京中日友好医院骨科)

共识专家组成员(按姓氏拼音排序)：

陈献韬(河南省洛阳正骨医院股骨头坏死科)

段亚景(北京中日友好医院康复医学科)

高福强(北京中日友好医院骨科)

郝阳泉(西安交通大学医学院附属红会医院关节外科)

李子荣(北京中日友好医院骨科)

李腾奇(北京大学首钢医院骨科)

李杨(北京大学第三医院骨科)

李智卓(南京大学医学院附属鼓楼医院骨科)

刘丙立(上海市浦东医院骨科)

刘立华(北京世纪坛医院骨科)

马军(宁夏回族自治区人民医院骨科中心)

马祥伟(北京中日友好医院冲击波医学中心)

闵红巍(中国康复研究中心北京博爱医院骨科)

彭江(解放军总医院第一医学中心骨科研究所)

时利军(郑州大学第一附属医院骨科)

石少辉(中国医科大学航空总医院骨科)

孙伟(美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院骨科，北京中日友好医院骨科)

孙玺淳(宁夏回族自治区人民医院骨科中心)

王希峰(宁夏回族自治区宁东医院骨科)

王艳华(北京大学人民医院创伤骨科)

王鑫(解放军总医院第一医学中心骨科研究所)

王志刚(解放军总医院第一医学中心骨科)

汪琪伟(北京大学第一医院骨科)

杨旭(北京大学医学部)

袁霆(上海交通大学第六医院骨科)

许鹏(西安交通大学医学院附属红会医院骨科)

张利恒(吉林省人民医院关节外科)

张庆熙(北京朝阳医院骨科)张庆宇(山东省立医院骨科)

赵凤朝(浙江大学医学院附属第一医院骨科)

参考文献：略