早发性卵巢功能不全

早发性卵巢功能不全：（premature ovarian insufficiency, POI）：是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH＞25U/L）、雌激素水平波动性下降。

卵巢早衰：（premature ovarian failure, POF）：（FSH＞40U/L），雌激素水平下降。

卵巢储备功能减退：（diminished ovarian reserve, DOR）：卵巢内卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，同时伴有抗苗勒管激素水平降低、窦卵泡（AFC）减少，FSH水平升高。

临床表现

患者可有1种或多种以下表现。

1、症状:

（1）月经改变:原发性POl表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能逐渐衰退，会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。

（2）生育力低减或不孕:生育力显著下降:在DOR的初期，由于偶发排卵，仍然有5%~10%的妊娠机会，但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。

（3）雌激素水平降低的表现:原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等。

（4）其他伴随症状:其他伴随症状因病因而异，如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。

2、病因：

POI的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等。目前，半数以上的POI患者病因不明确，称为特发性POI。

3、辅助检查：

（1）基础内分泌:至少2次血清基础FSH＞25 U/L(在月经周期的第2~4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周):同时，血清雌二醇水平因POI早期卵泡的无序生长而升高[＞183 pmol/L(即 50pg/ml)]，继而降低。

（2）经阴道超声检查:双侧卵巢体积较正常小;双侧卵巢直径2~10 mm的AFC之和＜5个。

（3）血清AMH:血清AMH≤7.85 pmol/L(即 1.1ng/ml)。青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差，提示POI的风险增加。

（4）遗传、免疫相关的检查:包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。

4、诊断

（1）诊断标准:

年龄＜40岁；月经稀发或停经至少4个月以上；至少2次血清基础FSH＞25 U/L(间隔＞4周)。亚临床期POI:FSH水平在15~25U/L，此属高危人群。

（2）病因诊断:

结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、医源性、特发性等病因学诊断。

5、治疗

（1）激素补充治疗

原发性POI:当POI发生在青春期前时，患者无内源性雌激素，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，以利于青春期发育。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，应在结合患者意愿的情况下，建议从12~13岁开始，从小剂量开始进行雌激素补充。起始剂量可为成人剂量的1/8~1/4，模拟正常的青春期发育过程。必要时可联合使用生长激素，促进身高的生长。根据骨龄和身高的变化，在2~4年内逐渐增加雌激素剂量;

有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜，无子宫者单用雌激素即可。当身高不再增长时，有子宫的POl患者转为标准剂量雌孕激素序贯治疗(参照后文的“继发性POI“)。治疗期间应监测骨龄和身高的变化，对于骨骺一直未闭合的患者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，促进骨骺愈合而使身高增长停止

继发性POI:治疗原则、适应证、禁忌证和慎用情况参考《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》。POI患者绝经早，长期缺乏性激素的保护，需长期用药;年轻、并发症少、风险低，是与自然绝经女性的最大区别。应遵循以下原则:

①时机:在无禁忌证、评估慎用情况的基础上，尽早开始HRT。

②持续性:鼓励持续治疗至平均的自然绝经年龄，之后可参考绝经后的HRT方案继续进行。

③剂量:使用标准剂量，不强调小剂量，根据需求适当调整。国内常用的雌激素剂量是口服雌二醇2 mg/d、结合雌激素0.625 mg/d或经皮雌二醇50 ug/d。

④方案:有子宫的POl患者雌激素治疗时应添加孕激素，推荐雌孕激素序贯疗法，配伍孕激素的剂量建议为每周期口服地屈孕酮10 mg/d，服用12~14d;或微粒化天然黄体酮200 mg/d(口服或阴道置药)，12~14 d。通常患者对复方制剂的依从性优于单方制剂配伍，雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片有-定的优势。无子宫或已切除子宫者可单用雌激素。如仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，可经阴道局部补充雌激素。

⑤药物:POl患者需要HRT的时间较长，建议选用天然或接近天然的雌激素(17-B雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等)及孕激素(微粒化黄体酮胶丸或胶囊、地屈孕酮)，以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。现有的数据显示，地屈孕酮相对于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的发生风险。

⑥随访:治疗期间需每年定期随访，以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应，必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型。

（2）非激素治疗:

①对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。

植物类药物:包括黑升麻异丙醇茭取物、升麻乙醇萃取物，作用机制尚未完全明确。

②植物雌激素:指植物中存在的非甾体雌激素类物质，主要为杂环多酚类，其雌激素作用较弱，长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力。

③中医药:包括中成药、针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等其辅助治疗作用仍有待临床证据证实。

目前，POI非激素治疗的临床证据非常有限，尚不能作为HRT的替代方案，仅作为辅助治疗或暂时性的替代治疗。

（3）新治疗方法:

卵泡体外激活，有临床妊娠的报道，但激活效率低，临床难以普及。免疫、干细胞、基因编辑等前沿治疗方法尚处于研究阶段。