遗传风险和生活方式与胰腺癌及其年龄依赖性的关系：基于英国生物库的一项大型前瞻性队列研究

什么样的生活方式？何种遗传背景？更容易患有胰腺癌？哪个年龄分层风险更高？

近期，广东省人民医院胰腺中心（胰腺外科）陈汝福教授团队在国际著名期刊BMC medicine发表重磅研究，为我们解密不同年龄分层胰腺癌患者与危险生活方式和遗传因素的关系。链接： https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-023-03202-0

论文摘要如下：

Abstract

Background 背景

Pancreatic cancer (PC) is influenced by both genetic and lifestyle factors. However, further research is still needed to comprehensively clarify the relationships among lifestyle, genetic factors, their combined effect on PC, and how these associations might be age-dependent.

胰腺癌（PC）受遗传和生活方式因素的影响。然而，仍需要进一步的研究来全面阐明生活方式，遗传因素，它们对PC的综合影响之间的关系，以及这些关联如何依赖于年龄。

Methods 方法

We included 340,631 participants from the UK Biobank. Three polygenic risk score (PRS) models for PC were applied, which were derived from the previous study and were categorized as low, intermediate, and high. Two healthy lifestyle scores (HLSs) were constructed using 9 lifestyle factors based on the World Cancer Research Fund/American Institute of Cancer Research (WCRF/AICR) lifestyle score and the American Cancer Society (ACS) guidelines and were categorized as unfavorable, intermediate, and favorable. Data were analyzed using Cox proportional hazards models.

本研究共纳入了来自英国生物银行的340，631名参与者。应用三种PC多基因风险评分（PRS）模型，这些模型来自先前的研究，并被分类为低、中和高。根据世界癌症研究基金会/美国癌症研究所（WCRF/AICR）生活方式评分和美国癌症协会（ACS）指南，使用9种生活方式因素构建了两种健康生活方式评分（HLS），并将其分类为不利，中等和有利。使用考克斯比例风险模型分析数据。

Results 结果

There were 1,129 cases of incident PC during a median follow-up of 13.05 years. Higher PRS was significantly associated with an increased risk of PC (hazard ratio [HR], 1.58; 95% confidence intervals [CI], 1.47–1.71). Adhering to a favorable lifestyle was associated with a lower risk (HR, 0.48; 95% CI, 0.41–0.56). Participants with an unfavorable lifestyle and a high PRS had the highest risk of PC (HR, 2.84; 95% CI, 2.22–3.62). Additionally, when stratified by age, a favorable lifestyle was most pronounced associated with a lower risk of PC among participants aged ≤ 60 years (HR, 0.35; 95% CI, 0.23–0.54). However, the absolute risk reduction was more pronounced among those aged ＞ 70 years (ARR, 0.19%, 95% CI, 0.13%–0.26%). A high PRS was more strongly associated with PC among participants aged ≤ 60 years (HR, 1.89; 95% CI, 1.30–2.73). Furthermore, we observed a significant multiplicative interaction and several significant additive interactions.

在中位随访13.05年期间，有1，129例PC事件。较高的PRS与PC风险增加显著相关（风险比[HR]，1.58; 95%置信区间[CI]，1.47-1.71）。坚持良好的生活方式与较低的风险相关（HR，0.48; 95%CI，0.41-0.56）。不良生活方式和高PRS的参与者发生PC的风险最高（HR，2.84; 95%CI，2.22-3.62）。此外，当按年龄分层时，在年龄≤ 60岁的受试者中，良好的生活方式与PC风险较低相关性最明显（HR，0.35; 95% CI，0.23-0.54）。 然而，绝对风险降低在70岁的人群中更为明显（ARR，0.19%，95%CI，0.13%-0.26%）。 在年龄≤ 60岁的受试者中，高PRS与PC的相关性更强（HR，1.89; 95% CI，1.30-2.73）。 此外，我们观察到一个显着的乘法相互作用和几个显着的加法相互作用。

Conclusions 结论

A healthy lifestyle was associated with a lower risk of PC, regardless of the participants‘ age, sex, or genetic risk. Importantly, our findings indicated the age-dependent association of lifestyle and genetic factors with PC, emphasizing the importance of early adoption for effective prevention and potentially providing invaluable guidance for setting the optimal age to start preventive measures.

健康的生活方式与PC风险降低相关，无论参与者的年龄，性别或遗传风险如何。重要的是，我们的研究结果表明，生活方式和遗传因素与PC的年龄依赖性相关，强调了早期采用有效预防的重要性，并可能为设定开始预防措施的最佳年龄提供宝贵的指导。

具体结果：可以直接看标红部分哦~

1. 研究人群的基线特征

在我们研究的340,631名参与者中，有175,197名女性和165,434名男性。中位年龄为57（IQR，50-63）岁。在13.05年（IQR，12.33-13.74）的中位随访期间，总人群中有1，129例PC事件，发生率为25.87/100，000人-年。

与生活方式不佳的参与者相比，生活方式处于中间和良好状态的参与者往往具有较高的教育水平和较高的社会经济地位。

与无PC的受试者相比，发生PC事件的受试者更可能是老年人、男性、过度饮酒者、吸烟者、身体不活跃者、生活方式不良者、教育程度和社会经济地位较低者。（小编：这些人更容易患胰腺癌）

此外，我们观察到男性和女性之间的人口统计学特征和生活方式因素存在显著差异。与女性相比，男性的BMI更差，久坐时间更长，蔬菜和水果摄入量更低，红肉和加工肉类摄入量更高，饮酒量更大，更容易吸烟。

2 遗传风险与PC之间的关系

我们发现PRS作为一个连续变量与PC风险增加相关（HR，1.58; 95%CI，1.47-1.71）。与具有中等PRS的受试者相比，具有低PRS的受试者的PC风险降低41%（95% CI，0.50-0.7）图2a显示了随访期间每个遗传风险组中PC的累积风险。（小编：有遗传风险者，其患胰腺癌的风险随年龄增大而累积；遗传风险越高，患胰腺癌的累积风险越高。其道理是显而易见的，比如内镜医生建议你切除肠息肉，因为肠息肉越久，其结肠癌风险越高）

3 生活方式与PC之间的关系

如表2所示，调整模型2中的协变量后，与不良生活方式的患者相比，坚持更健康的生活方式与PC风险降低相关（中间与不利HR，0.66; 95%CI，0.58-0.76;有利与不利HR，0.48; 95%CI，0.41-0.56）。对于未加权的HLS观察到类似的结果。图2B和2c显示了随访期间未加权和加权HLS组中PC的累积风险。在多重调整的考克斯回归模型中，我们检查的9个生活方式因素中有6个与PC的低风险相关。具体而言，良好的BMI、腰围、久坐时间、谷物摄入量、适度饮酒和不吸烟与PC风险较低相关（附加文件1：表S11）。（小编：敲黑板了，这个是本文的重点，这些生活方式就是你我可以控制的，防癌需要靠自己哦~）

4 遗传风险、生活方式和PC的相互作用

表3显示了以不良生活方式为参考的PRS分层分析中生活方式与PC之间的相关性。我们观察到，无论遗传风险如何，采用更健康的生活方式与PC的风险较低有关。在低、中、高PRS组中，良好生活方式与不良生活方式相比的HR分别为0.49（95%CI，0.35-0.70）、0.55（95%CI，0.43-0.72）和0.44（95%CI，0.35-0.55）。此外，我们评估了在整个随访期间，不同遗传背景的参与者坚持健康生活方式的绝对风险降低（附加文件1：表S15）。与那些没有坚持健康生活方式的人相比，坚持健康生活方式的参与者的绝对风险降低了0.14%在低、中和高PRS类别中分别为0.21%（95% CI，0.13%-0.30%）和0.39%（95% CI，0.29%-0.49%）。未加权HLS显示了类似的结果。

为了进一步描述遗传和生活方式因素与PC风险的关系，我们对它们的乘法和加法相互作用进行了额外的分析。虽然我们没有观察到生活方式和PRS之间的乘法相互作用，但我们观察到，与中等PRS和良好生活方式的参与者相比，高PRS和不利加权健康生活方式的参与者（RERI：0.71; 95%CI，0.21-1.22）具有积极的加性相互作用。以良好的生活方式和低PRS（或良好的生活方式和中等PRS）为基准，在表S21（附加文件1：表S21）中呈现了相加关联。在我们的分析中，我们确定了PRS和各种生活方式组成部分之间的正加性相互作用，特别是腰围，久坐时间和吸烟。（小编：遗传因素遇上不良生活习惯，这不是作死吗。。。）

5 遗传和生活方式因素与PC的年龄相关性

为了评估生活方式和遗传因素与PC风险的关联是否受年龄的影响，我们进一步按年龄组进行分层分析。在按年龄和随访持续时间重新分类的数据集中，有150例年龄≤ 60岁的病例（发生率，8.56/100，000人-年），474例年龄61 - 70岁的病例（发生率，28.90/100，000人-年），505例年龄70岁的病例（发生率，52.07/100，000人-年）。 图4显示了不同年龄亚组中HLS和PRS与PC风险之间的相关性。在年龄≤ 60岁的参与者中，PRS和PC风险之间的关联最明显（HR，1.89，95%CI，1.30-2.73），在老年参与者中发现的关联较小（图＆ nbsp;4 a）。此外，我们发现，有利的加权HLS与年轻时PC风险降低的相关性更强，而老年参与者的相关性较低。在生活方式有利与不利的参与者中，年龄≤ 60岁的参与者PC的HR为0.35（95%CI，0.23 nbsp;4 c）。对于未加权的HLS观察到类似的结果（图＆ nbsp;4 b和附加文件1：表S16）。当检查特定的生活方式因素时，我们发现BMI、腰围、久坐时间、红肉和加工肉类摄入量、酒精摄入频率和吸烟的结果一致（附加文件1：表S17）。我们接下来检查了HLSs和PRS的联合作用是否与不同年龄的PC风险有不同的相关性。在年龄≤ 60岁的受试者中观察到联合效应与PC风险的最强相关性（HR，6.69; 95% CI，2.99 当比较生活方式良好的受试者与生活方式不良的受试者时，年龄≤ 60岁的受试者的绝对风险降低为0.07%（95% CI，0.04% 此外，我们使用ROC曲线预测不同年龄组参与者的PC（附加文件1：图S3）。PRS显示年龄≤ 60岁受试者的AUC最高（AUC，62.3%; 95% CI，59.8%

（小编：这个道理也是易懂的。遗传因素就是体现在“与生俱来”嘛，有遗传风险便越容易早癌变；“姜是老的辣”，不良生活习惯中，年龄越大，代表接受这些因素刺激越多，越容易致癌）

6 按性别分层分析

当按性别分层时，女性中PRS与PC风险之间的相关性更强（HR 1.55; 95% CI，1.26-1.91）。然而，对于男性，加权HLS对PC的保护作用略强（HR 0.46; 95% CI，0.38-0.57）。在综合分析中，生活方式不良和PRS高的男性参与者患PC的风险最高。与生活方式良好且PRS中等的受试者相比，男性和女性PC的HR分别为2.95（95% CI，2.15当比较生活方式良好的受试者与生活方式不良的受试者时，女性的绝对风险降低为0.18%（95% CI，0.12%当我们进一步分析个人生活方式成分与PC之间的关联时，我们发现除了BMI、WC、久坐时间和吸烟都与PC相关外，男性中酒精与PC相关，而女性中谷物摄入量显示出相关性（附加文件1：表S19）。我们进一步分析了生活方式或遗传因素之间的相互作用，或它们的综合影响，与性别。未观察到显著的倍增相互作用。然而，在PRS与性别、加权HLS与性别以及加权HLS和PRS的组合效应与性别之间观察到正加性相互作用（附加文件1：表S23）。

（小编：女性遗传因素与患胰腺癌更相关，可能与人口流行学特征差异、女性激素影响等有关系；男性不良生活习惯与患癌更相关，可能是由于男性更可能有不良生活习惯）

这个研究，以大宗队列、真实数据证实了，无论参与者的年龄，性别或遗传风险如何，健康的生活方式可以降低胰腺癌风险。重要的是，研究结果表明，生活方式和遗传因素与PC的年龄依赖性相关，强调了早期采用有效预防的重要性，并可能为设定开始预防措施的最佳年龄提供宝贵的指导。