肺癌：单吃靶向或是靶向联合化疗到底哪个更好？

中国国家癌症中心（NCC）最新数据报告：2022年我国肺癌新发病例约106.06万人，肺癌仍是我国第一大癌，新发率及死亡率均占第一。肺癌的结局与分期直接相关，I期肺癌患者5年生存率68.4%，而IV期肺癌患者5年生存率仅有5.8%，我们可以看到晚期肺癌的预后差，针对晚期肺癌的治疗也一直是国内外关注的热点。

非小细胞肺癌（non–small-cell lung cancer NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，占所有肺癌的85%，非小细胞肺癌按组织病理学又可分为鳞状上皮细胞癌、腺癌、大细胞癌等。

通过多年的艰难探索研究，我们知道肿瘤的发生发展与驱动基因相关。类似于汽车的发动机，汽车高速运行需要发动机启动，同样，肿瘤的发生、进展甚至转移则需要驱动基因突变的发生来启动。精确的打掉这些驱动基因，是不是就能够控制肿瘤呢？

目前，这一理论正在快速得到验证。越来越多与肿瘤进展相关的驱动基因已经被发现，从而“精准”的靶向治疗变为现实。靶向治疗对癌细胞精准杀灭，而不会对正常细胞产生无差别伤害，具有疗效佳，副反应小的特点。

非小细胞肺癌治疗的相关重要靶点EGFR、ALK、ROS1、HER2等，其中最常见的就是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor EGFR）基因突变，在亚裔和我国人群发生率较高，占非小细胞肺癌的30%-35%，尤其在不吸烟的女性腺癌中，高达50%-60%。不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的总生存期大多为1年左右，各种靶向药物的应用明显延长这些患者的生存期。比如，ALK基因融合的患者，经过阿来替尼靶向治疗，无病生存期（PFS）可达41.6个月，5年生存率高达66.4%。

相比于化疗等传统治疗方法，靶向药治疗在过去20多年里时间显著延长了肺癌患者的生存时间。

靶向药物疗效如此惊艳，在临床中到底如何应用的呢，是单用还是联合其他药物使用呢？在EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗中，开展了多个大型临床研究，主要是靶向药物表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）与传统化疗的头对头研究，如IPASS研究、CONVINCE研究、OPTIMAL研究等均提示患者使用靶向药物比传统化疗疗效更好^[2-4]。

单独使用靶向药物疗效好，那靶向联合化疗会不会好上加好呢？早期关于吉非替尼或厄洛替尼联合化疗组与传统化疗组做对比，结果却不理想，靶向联合化疗的疗效还不如化疗呢！这是怎么回事？部分专家认为靶向和化疗药物作用的细胞周期不同，使得联合用药可能产生拮抗作用，通俗一点说，就是两种药物的作用相互抵消。但是这类说法始终无法证实，在漫长的求证过程中，考虑到晚期患者治疗目标不仅是延长生存，还要保证生活质量，学术界一直更主张靶向药物单用。然而，到底是靶向药物单用效果好或是联合化疗效果好，这个问题一直没有明确的答案。

目前第三代EGFR-TKIs奥希替尼已广泛应用于临床，但是大多数患者仍会进展，这主要还是因为恶性肿瘤的特点之一耐药性，耐药性顾名思义就是药物有效仅仅只是一段时间有效，而我们能做的就是让这“一段时间”足够长，也就是无进展生存期足够长，从而达到我们的治疗目标——延长整体生存时间。那到底还有什么新药或者新的药物组合对疗效有所突破呢？一直以来我们并没有停止探索靶向联合化疗的疗效，终于近期一项重磅研究提出了靶向联合化疗可延长“药物有效时间”！

2023年11月发表的FLAURA2研究是一项评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药在晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者一线治疗的III期临床研究。中期分析的结果提示：奥希替尼联合化疗组和奥希替尼组的中位无进展生存期（PFS）分别为25.5个月和16.7个月，也就是说奥希替尼联合化疗组让患者“药物有效时间”足足延长了9个月！同时还降低了38%的疾病进展或死亡风险！这个研究结果告诉我们，靶向联合化疗疗效更优于单用靶向，自此，我们也重新认识了靶向联合化疗。

既然联合治疗疗效这么好，那不良反应怎么样呢？上述研究表明联合治疗毒副反应和既往已知的一致，并未增加额外的毒副反应，能耐受化疗的患者通常也可以耐受联合治疗。也就是说联合化疗的毒副反应也是患者可以接受范围内的。

基于上述临床研究的中期结论，于2024年2月16日，国际权威机构FDA(美国药品与食品管理局)已批准奥希替尼联合铂类化疗用于EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

最新的指南也同样推荐：EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗，可以选择奥希替尼单药，或者奥希替尼联合化疗（顺铂或者卡铂）。

温馨提示：鉴于肺癌的发病年龄以老年居多，尤其是具有多种合并症，如心脑血管疾病、糖尿病等，对于化疗等抗肿瘤治疗适应能力并不一致，因此，在选择靶向联合化疗时需考虑患者的体能状态、年龄、耐受性等因素，做到精准的个体化治疗。简单地说，如果身体条件允许，则可联合应用，如果不允许，则需要单用，甚至减量应用，以避免影响生活质量。

参考文献：

1.Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):page. DOI: 10.1016/j.jncc.2024.01.006

2.Wu, Y.L., et al., Efficacy according to blind independent central review: Post-hoc analyses from the phase III, randomized, multicenter, IPASS study of first-line gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in Asian patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC. Lung Cancer, 2017. 104: p. 119-125

3.Shi, Y.K., et al., First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol, 2017. 28(10): p. 2443-2450

4.Zhou, C., et al., Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol, 2011. 12(8): p. 735-42.

5.Small Cell Lung Cancer, Version 2.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.

6.Planchard, D., et al., Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2023. 389(21): p. 1935-1948.

作者介绍：

高春燕

深圳市坪山区中心医院肿瘤内科主治医师 硕士研究生

从事肿瘤内科工作8年，擅长乳腺癌诊断及相关内科治疗，熟悉肺癌、消化道肿瘤、胸部肿瘤、头颈部肿瘤等恶性肿瘤免疫治疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等，在国内外核心期刊发表论文8篇，其中SCI收录5篇。

孙君重

深圳市坪山区中心医院肿瘤内科主任 主任医师

博士 副教授，硕士研究生导师

世界中医联合会肿瘤康复委员会副会长

中国医药教育协会老年医学与健康促进专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤微创急症治疗委员会副主任委员

中国抗癌协会癌症姑息治疗专委会常委委员

中国老年肿瘤专业委员会委员

国家自然科学基金评审委员会评审专家

从医近30年，擅长各类恶性肿瘤的综合治疗，特别在乳腺癌、肺癌和结肠癌等疑难疾病的诊断和化疗、内分泌治疗以及分子靶向、免疫治疗方面具有丰富的经验和独到的见解。主持多项国家自然科学基金、国家重点研发计划“智能机器人”重点专项、首都医学发展科研基金、吴阶平医学科研基金等项目的研究工作。曾获中华医学科技一等奖、北京市科学技术二等奖、军队医疗成果二等奖等多项奖项。在国内外核心医学期刊发表论文70余篇，其中，以第一作者或通讯作者SCI收录论文26篇，单篇最高影响因子10.6分，主编专著2部，参编专著4部。曾三度被评为好大夫在线之中国“2015年度好大夫”、“2017年度好大夫”及“2023年度好大夫”。